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Kenpaullon

Wirkverstärker zur Behandlung von Hirntumoren

Temozolomid ist das wirksamste Medikament gegen Glioblastome, doch häufig wird diese Art der Hirntumore resistent gegen das Zytostatikum. Kenpaullon, ein von Pharmazeuten der TU Braunschweig entwickelter Kinasehemmer, hilft, die Resistenz zu überwinden.
Daniela Hüttemann
02.08.2019
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Glioblastome gehören zu den häufigsten und bösartigsten Hirntumoren bei Erwachsenen, auch wenn diese Tumorart insgesamt als selten gilt. Die Inzidenz liegt in Europa und den USA bei 2,9 bis 3,5 Neuerkrankungen pro Jahr pro 100.000 Einwohner. Das entspricht bis zu 2900 Neuerkrankungen pro Jahr in Deutschland.

Der Tumor kann in der Regel nie komplett chirurgisch entfernt werden, da meist bereits einzelne Tumorzellen gesundes Gehirngewebe infiltriert haben. Praktisch immer sind eine Bestrahlung und eine Chemotherapie nötig. Zur Erstlinientherapie zählt dabei das Prodrug Temozolomid. Das Gesamtüberleben liegt jedoch trotz dieser Behandlung in den meisten Fällen bei weniger als zwei Jahren, auch weil Glioblastome meist Resistenzen gegen das Alkylans entwickeln. Es wird vermutet, dass dies an Krebsstammzellen liegt, die als potenzielles Target für eine kurative Therapie gelten.

Jetzt hat eine japanische Forschungsgruppe um Mitsutoshi Nakada von der Kanazawa-Universität 1301 Verbindungen aus einer Sammlung gut erforschter Wirkstoffe darauf geprüft, ob sie in Kombination mit Temozolomid dessen Wirkung gegen Glioma-Stammzellen verstärken. Als bester Treffer stellte sich der Kinasehemmer Kenpaullon heraus, wie die Arbeitsgruppe im Fachjournal »Scientific Reports« berichtet. Die Substanz hemmt effektiv die Aktivität der Glykogen-Synthase-Kinase (GSK) 3β, eines Enzyms, das unter anderem eine wichtige Rolle bei der Regulation des Zellteilungszyklus, der Stammzellerneuerung und -differenzierung sowie bei Apoptose und Transkription spielt.

Die Japaner testeten Kenpaullon in Kombination mit Temozolomid zunächst erfolgreich in Glioblastom-Stammzelllinien. Anschließend behandelten sie Mäuse mit den einzelnen Wirkstoffen, einer Kombi sowie einer Kontrolle. »Obwohl Kenpaullon allein keinen signifikanten Effekt auf das Tumorwachstum hatte, ergab sich mit Temozolomid ein deutlicher synergistischer Effekt: Das Tumorwachstum war nach Gabe der Kombination deutlich stärker reduziert als mit dem Chemotherapeutikum allein«, erläutert Professor Dr. Conrad Kunick, der nicht an dieser Studie beteiligt war, aber mit seiner Arbeitsgruppe Kenpaullon entworfen und erstmals synthetisiert hat.

Versuchstiere leben deutlich länger

Zudem ergab sich eine beeindruckende Verlängerung der Überlebenszeit, wenn mit der Kombination aus Kenpaullon und Temozolomid behandelt wurde. Während die Tiere der Kontrollgruppe weniger als 90 Tage und mit Kenpaullon allein höchstens 80 Tage überlebten (kein statisch signifikanter Unterschied zwischen diesen beiden Gruppen), überlebten die Mäuse mit Temozolomid allein maximal knapp 180 Tage, während unter der Kombitherapie nach 200 Tagen noch mehr als die Hälfte der Nager lebte.

»Da keine unerwünschten Wirkungen im Tierversuch beobachtet wurden, bezeichnen die Autoren Kenpaullon als einen vielversprechenden Wirkstoff zur Verstärkung des Effekts von Temozolomid gegen Glioblastom-Stammzellen, der deshalb in weiteren Studien untersucht werden wird«, kommentiert Kunick.

Kenpaullon gilt als Leitstruktur zur Entwicklung optimierter Kinasehemmer, der »Paullone«. Seit deren erstmaliger Publikation in den 1990er-Jahren wurden mittlerweile mehr als 300 Paullone und Paullon-Derivate synthetisiert, die bislang vor allem in der biologischen Grundlagenforschung verwendet werden und neben Glykogen-Synthase-Kinase 3 auch andere Kinasen hemmen.

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