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An Fruchtfliegen demonstriert

Kombinationstherapie verlängert das Leben

Kalorienrestriktion kann das Leben verlängern, auch weil das sogenannte Nährstoffsensorik-Netzwerk weniger aktiv ist. Eine Tripletherapie, die in dieses Signalsystem eingreift, konnte in einer Studie mit Fruchtfliegen das Leben der Tiere deutlich verlängern. Auch für Menschen scheint dieser Ansatz möglich.
Theo Dingermann
29.10.2019
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Es ist der Preis, der für die stetig steigende Lebenserwartung der Menschen in den Industrieländern zu bezahlen ist: eine steigende Prävalenz altersbedingter Krankheiten. Aus diesem Grund machen sich immer mehr Forschergruppen und junge Unternehmen daran, neue Strategien zur Verbesserung der Gesundheit im Alter zu erarbeiten und zu erproben. Neben einer Änderung des Lebensstils mit besserer Ernährung und mehr sportlicher Betätigung könnten mittelfristig auch pharmakologische Ansätze zum Einsatz kommen.

Einen haben Forscher am University College London und am Max-Planck-Institut für Biologie des Alterns in Köln unter Leitung von Professor Dr. Linda Partridge bei Fruchtfliegen (Drosophila melanogaster) mit Erfolg getestet. Die Behandlung mit einer Dreifachkombination bekannter, zugelassener Wirkstoffe verlängerte das Leben der Tiere um 48 Prozent. Das berichten die Forscher im Fachjournal »Proceedings of the National Academy of Sciences« (PNAS).

Das Signalnetzwerk Nährstoffsensorik im Fokus

Basis des Konzepts war die Erkenntnis, dass eine reduzierte Aktivität des evolutionär konservierten Signalnetzwerks zur Nährstoffsensorik (nutrient sensing network) die Lebensdauer verlängern kann, indem typischen Alterserkrankungen vorgebeugt wird. Dieses System kontrolliert die Reaktionen des Organismus auf Änderungen der Nährstoffzufuhr, zum Beispiel von Glucose. Zu dem Netzwerk gehören das Insulin-/Insulin-ähnliche Wachstumsfaktor-Signalling (IIS) und mTOR (mechanistic Target Of Rapamycin), eine Proteinkinase, die für Überleben, Wachstum, Proliferation und Motilität von Zellen bedeutsam ist. mTOR steht am Anfang einer Reihe von Signalkaskaden und wird durch Nährstoffmangel gehemmt. Kalorienrestriktion, also Nährstoffmangel, ist eine Maßnahme, die bekanntermaßen lebensverlängernd wirkt.

Bereits 1993 konnte im Fadenwurm Caenorhabditis elegans gezeigt werden, dass Mutationen in Genen für Komponenten des IIS-Netzwerks (daf-2 und daf-16) die Lebensdauer der Würmer fast verdoppeln. Wird dieses Netzwerk durch Tyrosin-Phosphorylierung des Insulinähnlichen Wachstumsfaktor-Rezeptors (IGF-R = Insulin like Growth Factor-Receptor) aktiviert, führt dies zur Aktivierung vieler nachgelagerter Signalwege, die alle in die Energie-Homöostase eines Organismus eingebunden sind. Dazu zählen der Phosphoinositid-3-Kinase (PI3K)/Akt-Weg, der Ras/MAPK (mitogen-aktivierte Proteinkinase)-Weg und der mTOR-Komplex.

Die Verlängerung der Lebensdauer durch ein eingeschränkt funktionierendes IIS-Netzwerk konnte auch an Hefe, an der Fruchtfliege und an Mäusen bestätigt werden. Zudem tragen einige der über 100 Jahre alten Menschen (Centenarians) Mutationen im FOXO-Gen, dem humanen Gegenstück des daf-16-Gens des Fadenwurms. Dies deutete darauf hin, dass es sich hier um einen evolutionär sehr konservierten Mechanismus handelt, der wohl auch für den Menschen relevant ist.

Für mTOR konnte wiederholt gezeigt werden, dass dieser Komplex auch als evolutionär konservierter Nährstoffsensor fungiert, der unter anderem daran beteiligt ist, den Wechsel zwischen Wachstum einerseits und dem Erhalt und der Verlängerung der Lebensdauer andererseits durch Nahrungseinschränkungen zu vermitteln. Dies ließ sich zum Beispiel an Fliegen und in der Hefe demonstrieren, deren Aktivitäten verschiedener Komponenten des mTOR-Komplexes durch Mutation eingeschränkt waren.

Minimierung von Nebenwirkungen durch MEK-Hemmung

Naheliegend ist es daher, Hemmstoffe des Nährstoffsensorik-Netzwerks als Antiaging-Substanzen einzusetzen. Doch ist eine prophylaktische Intervention aus Hemmstoffen des IIS-Netzwerks und des mTOR-Komplexes nicht nebenwirkungsfrei. Die Inhibition des mTOR-Komplexes durch Rapamycin führt zu einer Entgleisung des Stoffwechsels, die einer Insulinresistenz bei Menschen ähnelt. Unter anderem sind Hypertriglyceridämie und Fettleibigkeit die Folgen. Diese Nebenwirkungen können zum Teil dadurch verhindert werden, dass zusätzlich ein Signaling durch die mitogen-aktivierte Protein-Kinase-Kinase (MEK) und durch die Serin-/Threonin-Kinase Glykogen-Synthase-Kinase-3-(GSK-3) inhibiert wird. Wirkstoffe, die hier in Frage kommt, sind zum einen der MEK-Inhibitor Trametinib und der GSK-3-Inhibitor Lithium.

Lithium hemmt die Glykogen-Synthase-Kinase-3-(GSK-3) und aktiviert in Folge NRF-2 (Nuclear factor erythroid 2-related factor 2), ein Transkriptionsfaktor, der beim Menschen die Expression von antioxidativen und damit zytoprotektiven Proteinen reguliert, die vor oxidativen Schäden, ausgelöst durch unterschiedliche Stressoren, schützen. Es konnte gezeigt werden, dass Lithium Langlebigkeit und Gesundheit im Alter fördert.

Überadditive Wirkung

Auf dieser Hypothese aufsetzend behandelten die Wissenschaftler aus London und Köln Drosophila melanogaster mit einem Cocktail aus drei zugelassenen Medikamenten: dem MEK-Inhibitor Trametinib, dem mTORC1-Inhibitor Rapamycin und dem GSK-3-Inhibitor Lithium. Die drei Medikamente wirken alle auf verschiedene Komponenten der zellulären Signalwege, die zusammen das Nährstoffsensornetzwerk bilden.

In der Summe führte die Intervention zu einer durchschnittlichen Lebensverlängerung bei Drosophila um 48 Prozent. Damit entfaltete die Kombinationstherapie eine überadditive Wirkung. Denn wenn die drei Medikamenten einzeln gegeben wurden, stieg die Lebenserwartung der Fliegen jeweils um durchschnittlich 11 Prozent, und die Kombination von zwei Wirkstoffen verlängerte die Lebenserwartung der Tiere um etwa 30 Prozent. Darüber hinaus wurden durch die Kombination von Lithium mit Rapamycin die unerwünschten Effekte auf den Lipidstoffwechsel aufgehoben.

Die Autoren kommen zu dem Schluss, dass ein polypharmakologischer, präventiver Behandlungsansatz, der an bestimmten Stellen des komplexen Signalnetzwerks zur Nährstoffsensorik eingreift, sich so positiv auswirkt, dass zumindest in dem Tiermodell Drosophila melanogaster eine erhebliche Lebensdauerverlängerung resultiert.

In weiteren Arbeiten gilt es nun zu überprüfen, ob ein derartiges Konzept auch für den Menschen relevant ist. Bis derartige prophylaktische Interventionen Einzug in den klinischen Alltag halten, gibt es allerdings noch Fragen zu klären. Vielfach müssen noch vielversprechende Ergebnisse aus Tierversuchen im Menschen getestet und deren positiven Ergebnisse bestätigt werden. Zudem sind sorgfältige Dosisfindungsstudien erforderlich, da es durchaus plausibel ist anzunehmen, dass für derartige präventive Ansätze nicht die Dosen erforderlich sind, die zur Behandlung der Krankheiten eingesetzt werden, für die die Wirkstoffe zugelassen sind. 

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