Wirkstoffkombi soll Strahlentherapie pushen

Die Diagnose eines Rektumkarzinoms erfolgt oft erst im fortgeschrittenen Stadium. Ziel der Chemoradiotherapie ist es, den Tumor zu verkleinern, um ihn anschließend besser operieren zu können. Die Universitätsmedizin Mannheim weist in einer Pressemitteilung darauf hin, dass sich die Bemühungen, die Behandlungsergebnisse zu verbessern, vor allem darauf konzentrieren, die präoperative Chemotherapie zu intensivieren. Tatsächlich verspricht das ein besseres Ansprechen auf die Behandlung, ist aber oft mit verstärkten Nebenwirkungen verbunden.

Ein Team um Dr. Qiyun Xiao von der Universitätsmedizin Mannheim hat nun in »Cell Reports Medicine« Arbeiten an einem alternativen Weg vorgestellt, um die Therapie bei lokal fortgeschrittenem Rektumkarzinom zu verbessern . Dreh- und Angelpunkt dabei ist eine medikamentöse Kombinationstherapie, die die Empfindlichkeit des Tumors für die anschließende Strahlentherapie erhöhen soll.

Ihre Arbeiten haben die Forscher an Organoiden durchgeführt, dreidimensionalen Gewebekulturen, die aus Zellen von Patienten mit Enddarmkrebs hergestellt worden waren. Damit soll die Reaktion der Krebszellen auf Medikamente und Strahlentherapie realistisch nachgebildet werden. Etwa 1600 Kombinationen von Arzneistoffen wurden mit Blick auf die Effektivitätssteigerung der Strahlentherapie getestet.

Die Forscher stellten fest, dass zum einen Inhibitoren der RAS-MAPK-Signalübertragung, vor allem MEK-Inhibitoren, das Ansprechen auf die Bestrahlung stark verbessern. Zu dieser Wirkstoffklasse zählen bereits zugelassene Substanzen wie Trametinib, Selumetinib oder Binimetinib. Der RAS-MAPK-Signalweg ist eine wichtige zelluläre Signaltransduktionskaskade, die maßgeblich an der Kontrolle des Zellzyklus beteiligt ist. »Wir konnten zeigen, dass MEK-Inhibitoren Tumorzellen empfindlicher für Strahlung machen, indem sie die durch Bestrahlung aktivierte RAS-MAPK-Signalübertragung unterdrücken und zugleich zentrale DNA-Reparaturmechanismen der Zelle hemmen«, erklärt Seniorautor Professor Dr. Tianzuo Zhan aus Mannheim.

Besonders wirksam war die zusätzliche Kombination mit einem PARP-Inhibitor, einem weiteren Wirkstoff, der die DNA-Reparatur in Krebszellen blockiert. Auch aus dieser Wirkstoffklasse gibt es zugelassene Substanzen wie Talazoparib, Olaparib und Niraparib. In Mausmodellen verbesserte die Dreifach-Kombination aus Strahlung, MEK- und PARP-Inhibition die Kontrolle des Tumorwachstums deutlich – bei guter Verträglichkeit.

»Da sowohl PARP- als auch MEK-Inhibitoren in Phase-I-Studien zur neoadjuvanten Bestrahlung vielversprechende Ergebnisse bei geringer Toxizität zeigten, spricht sich unsere Untersuchung dafür aus, beide Wirkstoffe in zukünftigen klinischen Studien zu Rektumkarzinomen mit einer Bestrahlung zu kombinieren«, heißt es in der Originalpublikation. »Diese Ergebnisse liefern eine starke experimentelle Grundlage, um die Kombinationstherapie künftig auch in klinischen Studien bei Patientinnen und Patienten mit lokal fortgeschrittenem Rektumkarzinom zu testen«, stößt Professor Dr. Johannes Betge vom Deutschen Krebsforschungszentrum in Heidelberg, der ebenfalls als Seniorautor an der Publikation beteiligt ist, ins gleiche Horn.