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Verunreinigungen

Wie gefährlich sind Nitrosamine?

Es ist schon lange bekannt, dass Ranitidin eine sehr instabile Substanz ist. Allerdings wurde bis 2019 nie über die Bildung von NDMA während der Lagerung berichtet. In diversen Ranitidin-Chargen wurden nun substanzielle Mengen NDMA gefunden, was auf die Instabilität des Wirkstoffs zurückzuführen ist, da während der Lagerung die NDMA-Konzentration zunimmt, insbesondere bei Temperaturen über 25 °C (10).

Anfänglich wurden bei der amerikanischen Online-Apotheke Valisure deutlich zu hohe NDMA-Konzentrationen gemessen, da man die Probe zur Analyse erhitzt und damit die NDMA-Bildung provoziert hatte. Da aber auch Messungen beim EDQM signifikante – wenn auch deutlich niedrigere – Mengen an NDMA in Raniditin ergeben hatten, wurde der Wirkstoff gänzlich vom Markt genommen (11).

Die Bildung von NDMA aus Ranitidin in Kläranlagen durch die oxidative Wasseraufbereitung mittels Ozonisierung, Chloraminierung oder Chlorierung ist schon länger bekannt (12), ebenso die mögliche Bildung von NDMA im sauren Medium des Magens (13). Die Bildung der Nitrosamine im Wirkstoff ist noch nicht endgültig geklärt, aber es spricht vieles dafür, dass Ranitidin-Hydrochlorid sich selbst »auffrisst«: Im sauren Medium (Hydrochlorid!) bildet das Nitro-substituierte Ostende (Abbildung 2) ein Nitrosylchlorid (Cl-N=O), das mit der Dimethylaminogruppe am Westende zu einem Nitrosamin reagiert, das dann freigesetzt wird (14).

Diese Reaktion könnte man verhindern oder zumindest verlangsamen, wenn man Ranitidin nicht als Hydrochlorid einsetzt. Dafür spricht die Tatsache, dass Nizatidin, das ebenfalls eine Nitrogruppe und eine Dimethylaminogruppe an gegengesetzten Enden des Moleküls enthält, aber nicht als Hydrochlorid formuliert wird, diese Zersetzung nicht zeigt. Das in Nizatidin gefundene NDMA (15) stammt wohl aus anderen Quellen (14).

Es lässt sich also zusammenfassen, dass Nitrosamine nicht nur in der Synthese ihren Ursprung haben, sondern auch durch die Zersetzung eines Arzneistoffs entstehen können. Selbst Reaktionen zwischen Verunreinigungen von Wirk- und Hilfsstoffen können die Ursache sein. Eine weitere mögliche Quelle: Gebrauchte Lösungsmittel werden in der Pharmaindustrie in großem Maßstab zur Wiederverwendung redestilliert. So wundert es nicht, dass NDMA in Sartanen bei Herstellern gefunden wurde, obgleich diese eine Synthese verwendeten, die die Bildung von Nitrosaminen ausschließt (16).

Man muss kein Hellseher sein, um zu prognostizieren, dass noch mehr dieser Fälle auftauchen werden. Daher werden derzeit die Strukturen aller Arzneistoffe und auch die Synthesen in Bezug auf eine potenzielle Gefahr der Nitrosamin-Bildung näher untersucht.

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