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Verunreinigungen

Wie gefährlich sind Nitrosamine?

Es war klar, dass alle Sartane, die den »berühmten« Tetrazolyl-Rest tragen, aufgrund der gleichen Synthese auch Nitrosamine enthielten. Dazu gehören neben Valsartan auch Irbesartan, Candesartan und Olmesartan. Da die meisten Sartane in kleineren Dosen als Valsartan eingenommen werden, war hier die Nitrosamin-Zufuhr entsprechend geringer.

Der Sartan-Skandal hat dazu geführt, dass man bei vielen anderen Arzneistoffen eine Nitrosamin-Risikobewertung vorgenommen und/oder nach Berichten über Nitrosamin-Kontaminationen in der Literatur gesucht hat. In den 1970er-Jahren hatte man bereits NDMA in Aminophenazon gefunden, das durch hydrolytische Zersetzung von Aminophenazon zu Dimethylamin und der Reaktion mit einem aus der Synthese »mitgeschleppten« Natriumnitrit entstanden war. Aminophenazon wurde damals sofort vom Markt genommen und wurde nie wieder vermarktet (8).

In einem Übersichtsartikel berichten die Autoren von früheren NDMA-Kontaminationen in diversen Arzneistoffen wie Amitriptylin, Imipramin, Trimipramin, Chlorpromazin, Promazin, Chloramphenicol, Erythromycin, Oxytetracyclin und anderen mehr (9). Auch in den letzten beiden Jahren wurde über mit Nitrosaminen kontaminierte Arzneistoffe berichtet (8):

  • In Pioglitazon wurde NDMA gefunden, das aus der Verwendung von Natriumnitrit in einem früheren Syntheseschritt und DMF in einem späteren Schritt resultierte. Nähere Untersuchungen waren nicht möglich, da kein ausreichendes kontaminiertes Material zur Verfügung stand.
  • Auch in Metformin-Tabletten wurde NDMA gefunden, allerdings nicht im Arzneistoff selber. In der einstufigen Metformin-Synthese wird Dimethylamin als Ausgangsstoff verwendet, das mit einem Nitrit aus einem Hilfsstoff der Tablette reagiert. Die EMA empfiehlt eine Testung der Tabletten, bevor sie auf den Markt gebracht werden. Patienten sollen Metformin einstweilen weiter einnehmen. Eine endgültige Risikobewertung sollte im März 2021 stattfinden (22).
  • Rifampicin ist häufig mit Nitroso-methyl-piperazin (MeNP) kontaminiert, da im vorletzten Syntheseschritt ein Nitrit, meist Isoamylnitrit, und im letzten Schritt 1-Amino-4-methylpiperazin eingesetzt werden, die dann miteinander das Nitrosamin bilden. Eigene, bisher unpublizierte Untersuchungen des Präparats »Ricin« aus Tansania haben gezeigt, dass die erlaubte Nitrosamin-Dosis (FDA-Grenzwert 0,16 ppm) um ein Vielfaches überschritten sein kann (bis zu 5 ppm).

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