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Verunreinigungen

Wie gefährlich sind Nitrosamine?

Mit diesen vorläufigen Maßnahmen war der Arzneimittelmarkt wieder einigermaßen sicher. Allerdings mussten feste Regeln für das PhEur erarbeitet werden. Über geeignete chromatografische Methoden sowie über die erlaubten Grenzwerte und den Umgang mit den Einzelmonographien wurde im EDQM beraten. Nach einer Vielzahl von Untersuchungen von ungezählten Sartan-Chargen durch verschiedene Laboratorien wurde eine Toolbox an Methoden der OMCL im Dezember 2020 von der Europäischen Arzneibuchkommission bewilligt. Diese wird im Juli 2021 unter dem allgemeinen Kapitel 2.5.42 (4) des PhEur in Kraft treten.

Die für das PhEur ungewöhnliche Toolbox von jetzt optimierten und validierten HPLC- und GC/MS-Methoden lässt dem Hersteller für die Qualitätsanalytik eine gewisse Wahl. Ungewöhnlich ist auch, dass die Arzneistoffhersteller nun eine Risikobewertung ihres Herstellungsprozesses bezüglich der möglichen Entstehung von Nitrosaminen vornehmen müssen und dass die Menge an Nitrosaminen so klein wie möglich sein muss. Außerdem muss eine Kontrollstrategie zur Quantifizierung der Nitrosamine implementiert werden.

Die so überarbeiteten Sartan-Monographien treten im April 2021 in Kraft. Dementsprechend müssen nun die CEP angepasst werden (5). Eine detaillierte Zusammenfassung findet sich auf der Webseite der EDQM: »The EDQM’s response to nitrosamine contamination« (6).

NDMA und NDEA in gekauften Tabletten

2018/2019 wurden am Institut für Pharmazeutische und Biomedizinische Forschung in Nürnberg in Kooperation mit der Uni Würzburg etwa 150 Packungen gekaufter Sartan-Tabletten mittels einer sehr empfindlichen selbst entwickelten HPLC/MS-Methode untersucht. Deutlich mehr als die Hälfte der Tabletten enthielt mehr NDMA, als die EMA im Februar 2019 zugelassen hatte (7). Pro Tablette Valsartan wurden zwischen 0,001 µg und 22,0 µg NDMA gefunden, was teilweise ein Vielfaches der erlaubten Menge darstellt. Auch NDEA wurde gefunden, aber selten über den erlaubten Grenzwerten.

In allen anderen Tetrazolyl-haltigen Sartanen wurden hingegen zahlen- und mengenmäßig deutlich weniger Nitrosamine gefunden. Dies steht im Einklang mit den OMCL-Untersuchungsergebnissen der Sartan-Wirkstoffe.

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