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Verunreinigungen

Wie gefährlich sind Nitrosamine?

Da 2018 niemand wusste, wie lange Hypertoniepatienten schon die kontaminierten Sartane eingenommen hatte, musste schnell gehandelt werden. Die FDA nahm binnen weniger Wochen ein Audit in China vor und stellte dabei zahllose Mängel in der Produktion fest. Der vielleicht gravierendste war die Tatsache, dass die Qualitätsanalytiker schon seit Längerem einen unbekannten Peak in den Chromatogrammen gesehen hatten, diesem Befund aber nicht nachgegangen waren. Auch das verstößt gegen alle internationalen Regeln, die offenbar nicht alle Analytiker bei Zhejiang kannten.

Auch das EDQM und die European Medicines Agency (EMA) auditierten die Sartan-Hersteller. Zur Aufklärung der gesamten Sachverhalte und zur Verbesserung der Sartan-Qualität arbeiteten sie in der Folge mit den Herstellern eng zusammen.

Zum Zeitpunkt der Entdeckung von NDMA und weiteren Nitrosaminen in Valsartan gab es keine empfindliche Nitrosamin-Analytik, die den Ansprüchen des Arzneibuchs genügt hätte. Das vom EDQM koordinierte internationale Netzwerk von sogenannten »Official Medicine Control Laboratories« (OMCL) hat zügig verschiedene analytische Methoden zur Evaluation entwickelt. Eine ausreichend große Empfindlichkeit wurde nur durch eine Kombination aus Hochleistungsflüssigkeits- und Gaschromatografie mit massenselektiven Detektoren erzielt.

Eine der ersten Maßnahmen der EMA war die Festlegung von temporären Grenzwerten für NDMA und NDEA, die einerseits messbar und andererseits auch von der Produktion her erfüllbar waren (um Lieferengpässe zu vermeiden). Täglich durften Patienten nicht mehr als 96 ng NDMA und nicht mehr als 26,5 ng NDEA durch ihre Sartan-Tagesdosis einnehmen. Im Juli 2019 wurde in allen Sartan-Monographien des Arzneibuchs ein Produktionsstatement eingeführt (gültig ab 1. Januar 2020), mit dem die Hersteller gezwungen wurden, die Produktion so zu verändern, dass die als kanzerogen eingestuften Nitrosamine nur in entsprechend geringen Mengen enthalten sind.

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