Welchen Einfluss hat die Epigenetik?

Wirksamkeit, Toxizität und Nebenwirkungen vieler Arzneistoffe können von Patient zu Patient variieren. Das wird häufig auf genetische Varianten der ADME-Gene zurückgeführt, die zum einen vererbt werden, zum anderen durch Mutation entstehen und Absorption, Distribution, Stoffwechsel und Exkretion (ADME) bestimmen (1). So wird der aktive Metabolit des Thrombozytenaggregationshemmers Clopidogrel über CYP2C19 gebildet und hemmt den Adenosindiphosphat-Rezeptor (P2Y12-Rezeptor) auf Thrombozyten. CYP2C19 tritt in verschiedenen Genvarianten auf, die mit unterschiedlich starker Hemmung der Thrombozytenaggregation korreliert sind und als relevant für die Dosisfindung erachtet werden (2).

In den vergangenen Jahren wurde allerdings deutlich, dass neben genetischen Varianten auch epigenetische Mechanismen im Zellkern dazu beitragen, welche Gene im Patienten tatsächlich abgelesen und welche stillgelegt werden. Dabei steuern epigenetische Markierungen an der Erbsubstanz die Expression von Proteinen, zum Beispiel von Rezeptoren, Transportern oder Proteinen mit enzymatischer Aktivität zur Metabolisierung. So wurde in aktuellen Untersuchungen ein verändertes epigenetisches Profil der Blutzellen in Zusammenhang mit einer Clopidogrel-Resistenz gebracht (3). Dies zeigt, wie die Epigenetik in der Arzneimittelforschung an Bedeutung gewinnt.

Die detaillierte Aufklärung der epigenetischen Mechanismen im Kontext der Arzneimittelwirkung übernimmt die Pharmakoepigenetik. Sie untersucht auch, welche Faktoren – von Ernährung über Pestizide, Bisphenol A (BPA) aus Kunststoffartikeln bis hin zu Lebensumständen – die Epigenetik und damit auch die Medikamentenwirkung beeinflussen können (1).

Gesunde Zellen eines Organismus haben alle dieselbe DNA, deren etwa 2 m langer Doppelstrang im Zellkern eng gepackt um Proteinkomplexe (Histone) gewickelt ist und so das Chromatin bildet. An Stellen der DNA, an denen gerade Gene abgelesen werden, ist das Chromatin aufgelockert, sodass Transkriptionsfaktoren binden und das Ablesen der DNA starten können. An Bereichen, die gerade nicht abgelesen werden, bleibt das Chromatin dicht gepackt.

Das Öffnen und Schließen der Bereiche wird über epigenetische Markierungen (epigenetic marks) gesteuert, die an DNA und Histone als chemische Anhängsel angefügt und wieder abgetrennt werden können. Anders als Mutationen verändern die angehängten Methyl- und Acetylgruppen nicht die DNA-Sequenz als solche, sondern lediglich die Verpackung der DNA. Damit regeln sie deren Zugänglichkeit für Transkriptionsfaktoren und Polymerasen sowie gemeinsam mit der Stabilität der gebildeten mRNA die Effizienz der Genexpression. Die Gesamtheit der epigenetischen Markierungen wird als Epigenom bezeichnet.

Durch die Entwicklung von Next-Generation-Sequencing und Auswerte-Algorithmen in den letzten zwei Dekaden wurde das »Mapping«, das heißt die Bestimmung epigenetischer Muster in Proben von Zellen, Geweben und Körperflüssigkeiten, möglich. Mehr als 20 verschiedene Mechanismen sind inzwischen bekannt, von denen die DNA-Methylierung, die Histonmethylierung und -acetylierung sowie die nicht-codierende RNA bisher am besten beschrieben sind (Tabelle 1) (4, 5).

Bei der DNA-Methylierung hängen zelluläre DNA-Methyltransferasen (DNMT) Methylgruppen an das Nukleotid Cytidin, wenn dieses in sogenannten CpG-Inseln (Cytosin-phosphatidyl-Guanin-Inseln) der DNA-Sequenz vorkommt. Die Methylreste werden wie Stecknadelköpfe angebracht, an die wiederum methylbindende Proteine anheften können und so zur Kondensation (Verdichtung) des Chromatins und damit Behinderung der Transkription führen (»gene silencing«).