Welchen Einfluss hat die Epigenetik?

Bisherige Epidrugs wurden durch traditionelles Drug Discovery entwickelt, was mit hohen Kosten verbunden ist. Neue Möglichkeiten ergeben sich durch »Drug Repurposing«, das heißt der Analyse vorhandener Arzneistoffe für neue therapeutische Zwecke (11).

Die Identifizierung möglicher Kandidaten erfolgt anhand gesammelter Datensätze zu Substanzen, bei denen die präklinische Phase bereits abgeschlossen ist. Das spart Zeit und verbessert die Kosten-Nutzen-Effizienz der Entwicklung. In den Blick genommen werden Arzneistoffe, die zuvor für andere Indikationen zugelassen waren, wegen unerwünschter Wirkungen oder Sicherheitsbedenken aber vom Markt genommen wurden oder durch Off-Target-Effekte aufgefallen sind. Auch die Entdeckung neuer Erfolg versprechender Zielmoleküle macht die Neupositionierung von Arzneistoffen für die pharmazeutische Industrie attraktiv (11).

So gibt es schon länger Hinweise darauf, dass auch etablierte Arzneistoffe aus der Neurologie, Kardiologie oder Anästhesie epigenetische Mechanismen der Zellen beeinflussen. Ein Beispiel ist das Antiepileptikum Valproinsäure (Valproat), das spannungsabhängige Natrium- und Calciumkanäle blockiert und die GABA-Konzentrationen im Gehirn durch Einfluss auf GABA-Synthese und -Abbau verringert. Darüber hinaus beeinflusst Valproat in verschiedenen Tumorzelllinien auch die Aktivität von Histondeacetylasen und damit die Genexpression. Auch der gefäßerweiternde Blutdrucksenker Hydralazin, das Antiarrhythmikum Procainamid und das Lokalanästhetikum Procain wurden als epigenetisch wirksame Substanz beschrieben, welche die DNA-Methylierung effektiv inhibieren können (14).

Außerdem zeigt sich der Einfluss der Epigenetik auch im neuropsychiatrischen Bereich immer deutlicher. So wurde unter experimentellen Bedingungen gefunden, dass die trizyklischen Antidepressiva Amitriptylin, Imipramin und Paroxetin die Aktivität von DNA-Methyltransferasen und die selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren (SSRI) Escitalopram und Fluoxetin die DNA-Methylierung und Histonacetylierung beeinflussen (Grafik) (15, 16).

Auch psychoaktive Substanzen wie Opioide und Tetrahydrocannabinol (THC) werden hinsichtlich epigenetischer Effekte untersucht. Opioide erhöhen den Dopaminspiegel im Gehirn und aktivieren damit das Belohnungssystem. Neben DNA-Methylierung und Histonacetylierung beeinflussen sie die Expression von ncRNA im gesamten Belohnungsschaltkreis, was auch für die Entwicklung von Abhängigkeiten von Kokain und Opioiden verantwortlich gemacht wird (17, 18, 19).

All diese Beobachtungen sind Hinweise aus experimentellen Ansätzen. Ob und wie sie die Wirkung oder Nebenwirkungen der Arzneistoffe im Menschen erklären können, bedarf noch mehr Untersuchungen.

Epigenetische Mechanismen stehen nie für sich allein, sondern führen im Zusammenspiel mit unterschiedlichen genetischen Varianten zur individuellen Wirkung. Außerdem wird die Epigenetik auch durch exogene Faktoren wie Ernährung, Umgebungsfaktoren und Lebensumstände beeinflusst.