Viel mehr als eine molekulare Schere

Beispiel Nummer 3 und eine weitere Möglichkeit, die sogenannten Genscheren einzusetzen, ist das RNA-Editing. Viele Forschende sehen darin einen weniger riskanten Eingriff, da die Manipulation nicht an der sehr stabilen DNA, sondern an der labilen RNA erfolgt. Denn über allen CRISPR-Manipulationen schwebt das gefürchtete Restrisiko einer »Off-Target«-Modifikation mit unabsehbaren Folgen. Solche Modifikationen blieben bei der RNA-Manipulation aufgrund der Kurzlebigkeit der RNA-Moleküle folgenlos.

Im Gegensatz zur klassischen CRISPR/Cas9-Technologie, die DNA-Sequenzen editiert, zielt CRISPR/Cas13 spezifisch auf RNA ab. Cas13-Enzyme bilden eine Familie bakterieller RNA-gesteuerter Ribonukleasen (RNasen). Sie binden an RNA und schneiden diese, ähnlich wie die Nuklease Cas9 DNA schneidet.

Auch lassen sich Basen in einer RNA gezielt editieren. Dazu wird Cas13 mit Deaminasen gekoppelt. Bei der Adenosin-zu-Inosin-(A-zu-I-)Änderung wandelt die Adenosin-Desaminase (ADA) Adenosin in Inosin um. Da Inosin vom Zellapparat als Guanosin (G) interpretiert wird, führt dies zu einer A-zu-G-Modifikation auf RNA-Ebene. Dies kann die Aminosäuresequenz des resultierenden Proteins verändern.

Analog dazu wird bei der Cytidin-zu-Uridin-(C-zu-U-)Editierung Cytidin in Uridin umgewandelt, was bei der Translation meist ebenfalls zu einem Aminosäureaustausch führt.

Die Vorteile der RNA-Editierung mit Cas13 gegenüber der DNA-Editierung liegen in der Reversibilität, da RNA-Modifikationen im Gegensatz zu DNA-Modifikationen nicht dauerhaft sind. Dies liegt daran, dass ständig unmodifizierte RNA nachsynthetisiert wird. Außerdem bietet RNA-Editing eine größere Flexibilität, da ein Gen nicht einfach ausgeschaltet wird, sondern die Menge des Genprodukts moduliert werden kann. Allerdings befinden sich die RNA-Basen-Editing-Methoden noch in einem deutlich früheren Entwicklungsstadium als die DNA-Base-Editing-Verfahren. Doch die Fortschritte sind vielversprechend.

Erst kürzlich gab das weltweit tätige Biotechnologie-Unternehmen HuidaGene Therapeutics bekannt, dass die FDA dem Antrag des Unternehmens auf Prüfung eines neuen Medikaments mit dem Entwicklungsnamen HG202 stattgegeben hat. Es handelt sich um die weltweit erste CRISPR/Cas13-RNA-Editierungstherapie für den klinischen Einsatz zur Behandlung der neovaskulären altersbedingten Makuladegeneration (nAMD), von der weltweit Millionen Menschen betroffen sind. Dabei wird die Cqw13-Ribonuklease an die mRNA des VEGF-A (vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor A) herangeführt, um diese zu schneiden und damit zu inaktivieren. Dies wäre eine neue Option zur Behandlung der Augenerkrankung, die nicht an der VEGF-Rezeptor-Interaktion ansetzt, sondern direkt in die VEGF-Synthese eingreift.