Viel mehr als eine molekulare Schere |
 |  | Theo Dingermann |
 |
30.03.2025 08:00 Uhr |
Die Gentherapie mit Exagamglogen Autotemcel kann Patienten mit Sichelzellenanämie oder β-Thalassämie heilen. Sie brauchen dann keine Bluttransfusionen mehr. / © Shutterstock/Komsan Loonprom
Drei Beispiele sollen illustrieren, wie vielseitig bereits jetzt, aber auch künftig die CRISPR-Technologie in der Klinik eingesetzt werden kann.
Beispiel Nummer 1 ist Casgevy® (Exagamglogen Autotemcel), das erste auf CRISPR basierende Medikament, das in der Europäischen Union zugelassen wurde (am 9. Februar 2024). Exagamglogen Autotemcel wurde gemeinsam von den Unternehmen Vertex und CRISPR Therapeutics entwickelt. Das Medikament soll Patienten mit Sichelzellanämie oder β-Thalassämie in einem einzigen Behandlungsschritt heilen. Die Markteinführung erfolgte im Januar 2025 – also nur rund zwölf Jahre nach der Science-Publikation von Doudna und Charpentier.
Der Eingriff erfolgt ex vivo in den körpereigenen hämatopoetischen Stammzellen (CD34⁺-Zellen) von Patienten, die an Sichelzellanämie oder β-Thalassämie leiden (Kasten). Dazu werden die hochspezifische, 100 Nukleotide lange SPY101-sgRNA und die rekombinant in E. coli hergestellte Cas9-Nuklease ex vivo durch Elektroporation in die CD34⁺-Stammzellen eingebracht. Der entstehende CRISPR/Cas9-Komplex erzeugt dann einen präzisen DNA-Doppelstrangbruch an der kritischen Transkriptionsfaktor-Bindungsstelle (GATA1) in der Erythroid-spezifischen Enhancer-Region des BCL11A-Gens, das für ein Repressorprotein codiert. Durch die anschließende Reparatur der Schnittstelle wird die GATA1-Bindung irreversibel unterbrochen und die Expression von BCL11A-Protein reduziert.
© PZ/Stephan Spitzer
Ex-vivo-Therapie durch Genom-Editierung (links): Dabei werden Zellen von Patienten oder gesunden Spendern in einer kontrollierten Laborumgebung mit CRISPR bearbeitet. Die veränderten Zellen werden dann wieder in die Patienten eingebracht. In-vivo-Therapie durch Genom-Editierung (rechts): Hier werden CRISPR-Genom-Editoren direkt in Patienten eingebracht, wobei bestimmte Organe oder Gewebe gezielt angesteuert werden.
Der Transfer der CRISPR-Komponenten erfolgt entweder mit viralen Vektoren (meist Lentiviren und Adeno-assoziierte Viren), denen ihr natives Genom und ihre Replikationsfähigkeit fehlen (links), oder mit Lipid-Nanopartikeln (LNP, rechts). In die LNP sind entweder CRISPR/Cas-Ribonukleoproteine eingepackt, bei denen ein rekombinant hergestelltes Cas-Protein mit der spezifischen Leit-RNA (sgRNA) vorkomplexiert ist. Alternativ kann eine mRNA-codierte Cas-Nuklease zusammen mit der spezifischen Leit-RNA verpackt sein.
Grafik mod. nach DOI: 10.1016/j.cell.2024.01.042
Die verminderte Expression von BCL11A-Protein erhöht die Expression der γ-Untereinheit des Hämoglobins, die normalerweise nach der Geburt inaktiviert wird. Als Konsequenz wird fetales Hämoglobin (HbF) mit der vom adulten Hämoglobin (HbA; α₂β₂) abweichenden α₂γ₂-Struktur in den erythroiden Zellen gebildet. Das fetale Hämoglobin ersetzt das fehlende Globin bei der transfusionsabhängigen β-Thalassämie und das abweichende Globin bei der Sichelzellanämie. Nach bisherigen Erkenntnissen sind die Patienten damit geheilt.
