 |  | Ulrike Holzgrabe |
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18.06.2023 08:00 Uhr |
Die Kombination aus Avibactam und Ceftazidim wird seit mehr als sechs Jahren in der Klinik eingesetzt. Die Fixkombination aus 2 g Ceftazidim und 0,5 g Avibactam wird als zweistündige Infusion alle acht Stunden gegeben; die Therapiedauer beträgt 5 bis 15 Tage. Allerdings wird seit Herbst 2021 zunehmend über resistente klinische Isolate berichtet, zum Beispiel KPC-produzierende (C: Carbapenemasen) und Fluorchinolon-resistente K. pneumoniae, multiresistente (MDR) P. aeruginosa und Enterobacterales (Enterobakterien).
Beispielhaft sei hier die MDR-E.-coli-Variante CMY-178 besprochen, die Ceftazidim besonders schnell hydrolysiert. Ihre Affinität zu Avibactam ist deutlich reduziert, da die Bindetasche und der Eingang zur β-Lactamase verengt sind und der Inhibitor durch die positive Ladung eines Histidins ferngehalten wird. In der Folge kann Avibactam die Lactamase nicht effektiv hemmen (6). Zudem liegt das Lactamase-Gen blaCMY-178 auf dem sogenannten Incl1-Plasmid, das durch eine hohe Konjugationsfrequenz effektiv horizontal transferiert wird, sodass mit einer schnellen Verbreitung dieser Resistenz zu rechnen ist.
Auch für die β-Lactamasen anderer Bakterien wie Klebsiellen, Enterobacterales oder Pseudomonaden werden strukturellen Veränderungen sowie Gen-Amplifikationen beobachtet. Zwar wird über alle diese Mutationen im Augenblick noch selten berichtet, doch es bedeutet, dass der therapeutische Vorsprung vor resistenten Bakterien durch die Diazabicyclooctane gerade schwindet (Tabelle 2).
| Wirkstoffe und Kombinationen | pNDM-1MHK in Lösung | pNDM-5MHK in Lösung | pNDM-9MHK in Lösung | pVIM-2MHK in Lösung | E.coli*MHK in Lösung |
|---|---|---|---|---|---|
| Ceftazidim | > 256 | > 256 | > 256 | 128 | < 0,25 |
| Cefepim | 16 | 16 | 16 | 4 | < 0,25 |
| Meropenem | 4 | 32 | 4 | < 0,25 | < 0,125 |
| Cefiderocol | 1 | 1 | 2 | < 0,25 | < 0,125 |
| Ceftazidim/Avibactam | > 256 | > 256 | > 256 | 128 | |
| Cefepim/Zidebactam | < 0,125 | < 0,125 | < 0,125 | 0,125 | < 0,125 |
| Meropenem/Nacubactam | 0,5 | 32 | < 0,125 | 0,25 | < 0,125 |
| Ceftazidim/Taniborbactam | > 128 | > 128 | > 128 | 1 | < 0,25 |
| Cefepim/Taniborbactam | 1 | 1 | 16 | < 0,125 | < 0,125 |
NDM: New-Delhi-Metallo-ß-Lactamase; VIM: Verona-Integron-encoded MBL (Metallo-β-Lactamase); *verwendet wurde der E.-coli-Top10-Stamm
Diese gefährliche Entwicklung wird unterstrichen durch die kürzlich berichteten hoch resistenten Pseudomonas-Isolate: mit 53 Prozent Resistenz gegen Ceftazidim/Avibactam, 49 Prozent gegen Ceftolozan/Tazobactam und 30 Prozent gegen Cefiderocol. Hier vermuten die Autoren (7) sogar eine präexistierende Resistenz vor Markteinführung, die in der PZ schon einmal beschrieben wurden (8).
Die Kombination aus Relebactam, Imipenem und Cilastatin (Recarbrio®), die gegen Carbapenem-resistente Enterobacterales und Pseudomonaden wirksam ist, wird in der EU seit 2021 bei denselben Indikationen eingesetzt wie Zavicefta®, also bei nosokomialer Pneumonie, Harnwegs- und Bauchinfektionen. Relebactam hat eine sehr gute inhibitorische Aktivität gegen Klasse-A- und -C-Lactamasen (9). Allerdings können beispielsweise Pseudomonas-Isolate, die mit Ceftazidim/Avibactam in Kontakt waren, gegen andere β-Lactame und β-Lactamase-Inhibitoren wie in Recarbrio® Resistenzen entwickeln (10).
