Strategien gegen resistente Bakterien |
 |  | Ulrike Holzgrabe |
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18.06.2023 08:00 Uhr |
Auf der Webseite des Verbands der forschenden Arzneimittelhersteller (VfA) sind die Antibiotika-Neueinführungen der letzten zehn Jahre aufgeführt (5):
Bis auf Fidaxomicin weist keines der Antiinfektiva einen neuen Wirkmechanismus auf, was bedeutet, dass bestehende Resistenzen schnell auch die neuen Substanzen unwirksam machen werden. Allein Cefiderocol ist ein innovatives Cephalosporin.
Avibactam ist strukturell ein neuerer β-Lactamase-Hemmer (BLI), der Pate für die Entwicklung weiterer Diazabicyclooctane (DBO) mit Harnstoffstruktur und neuer Bor-haltiger BLI, sogenannter Boronate, gestanden hat. Diese neuen Inhibitoren werden derzeit mit mehreren β-Lactam-Antibiotika kombiniert und füllen auf vielfältige Weise die Liste der in klinischer Prüfung befindlichen »neuen« antimikrobiellen Wirkstoffe, die ansonsten von Analoga bekannter Antibiotika dominiert wird.
Die bekannten β-Lactamase-Inhibitoren Clavulansäure, Sulbactam und Tazobactam haben kaum eine eigene antibiotische Wirkung, schützen aber den β-Lactam-Ring der Penicilline und Cephalosporine vor dem hydrolytischen Angriff der Lactamasen (Tabelle 1). Kombinationen mit Amoxicillin, Ampicillin, Piperacillin sowie mit einem bisher einzigen Cephalosporin, Ceftolozan, sind teilweise schon lange auf dem Markt. So wundert es nicht, dass unter ihrer Verwendung Resistenzen auftreten, wenn auch seltener als bei Antibiotika-Monotherapien.
Die älteren Inhibitoren habe alle das Manko, dass sie nur die Serin-Lactamasen der Klasse A gut hemmen und so gut wie gar nicht Cephalosporinasen (Klasse C) und Oxacillinasen (Klasse D) (Tabelle 1). Metallolactamasen (Klasse B) werden gar nicht gehemmt. Insofern war es wichtig, dass man nach Wirkstoffen gesucht hat, die alle β-Lactamase-Klassen hemmen.
| Typ | Klasse | Eigenschaften | Beispiele für Enzyme |
|---|---|---|---|
| β-Lactamasen mit engem Wirkspektrum | A | hydrolysiert Penicilline. Meist von Enterobakterien produziert | Staphylokokken-Penicillinase, TEM-1, TEM-2, SHV-1 |
| β-Lactamasen mit erweitertem Wirkspektrum | A | hydrolysiert β-Lactam-Antibiotika mit engem und erweitertem Wirkspektrum | SHV-2, CTX-M-15, PER-1, VEB-1 |
| Serin-Carbapenemase | A | hydrolysiert Carbapeneme | KPC-1, IMI-1, SME-1 |
| Metallo-β-Lactamasen | B | hydrolysiert Carbapeneme | VIM-1, IM-1, NDM-1 |
| Cephalosporinasen | C | hydrolysiert Cephamycine und Oxyimino-β-Lactame. Ist induzierbar, chromosomale Weitergabe | AmpC, P99, ACT-1, CMY-2, FOX-1, MIR-1 |
| Oxa-Typ-Enzyme = Oxacillinasen | D | hydrolysiert Oxacillin, Oxyimino-β-Lactame, Carbapeneme. Produziert von Pseudomonas aeruginosa und Acinetobacter baumannii | Oxa-Enzyme |
Mit Avibactam kam der erste strukturell neue β-Lactamase-Hemmer auf den Markt, der in Kombination mit Ceftazidim (Zavicefta®) bei nosokomialer Pneumonie sowie Harnwegs- und Bauchinfektionen eingesetzt werden kann. In den USA ist eine Kombination aus Avibactam und Ceftarolin zugelassen und eine Kombination mit Aztreonam befindet sich in klinischer Prüfung Phase III gegen intraabdominelle Infektionen sowie Lungenentzündung.
Das zu den Diazabicyclooctanen (DBO) gehörende Avibactam hat eine zyklische Harnstoffstruktur. Es reagiert mit den Serin-OH-Gruppen der β-Lactamasen, wodurch es zur Ringöffnung kommt. Die β-Lactamase ist damit kovalent an Avibactam gebunden, sprich acyliert. Diese Reaktion ist reversibel (Deacyclierung) und die Hin- und Rückreaktionen wiederholen sich viele Male, sodass letztlich eine effektivere Hemmung der β-Lactamasen zustande kommt als mit den »alten« Inhibitoren.
Wie zu erwarten, wurde eine ganze Reihe von strukturell ähnlichen Diazabicyclooctanen entwickelt, die alle über das bicyclische Harnstoffgerüst verfügen (Abbildung 1) und sich nur durch eine Seitenkette unterscheiden. Damit geht einher, dass sie alle ein ähnliches Inhibitionsspektrum haben. Wie die alten BLI hemmen sie sehr gut die Klasse-A-β-Lactamasen, zusätzlich die Klasse-C-Cephalosporinasen und weniger effektiv die Klasse-D-Oxacillinasen. Damit wird ein breiteres Spektrum an Serin-Lactamasen inhibiert, allerdings keine Metallo-β-Lactamasen (Klasse B).
Abbildung 1: Strukturen der neuen Diazabicyclooctane / Foto: PZ/Wurglics
Erwähnt werden soll, dass die neueren Diazabicyclooctane Nacubactam, Zidebactam und Durlobactam Affinität zu den Penicillin-bindenden Proteinen (PBP) aufweisen und damit über eine gewisse antibakterielle Aktivität verfügen.
