Monotherapie nicht ausreichend

-

Rückschlag bei mRNA-Impfstoff gegen Darmkrebs

Individualisierte mRNA-Krebsimpfstoffe sollen das Immunsystem gezielt auf jene Mutationen aufmerksam machen, die den Tumor eines einzelnen Patienten charakterisieren. Anders als bei prophylaktischen Impfstoffen entsteht für jeden Patienten ein auf seinen Tumor zugeschnittenes Arzneimittel.

Ausgangspunkt ist das individuelle Mutationsprofil des Tumors. Aus Gewebeproben werden tumorspezifische Veränderungen identifiziert und daraus Neoantigene ausgewählt, die dem Immunsystem mithilfe einer individuell hergestellten mRNA-Krebsimmuntherapie präsentiert werden sollen. Ziel ist insbesondere die Aktivierung tumorspezifischer T-Zellen, die verbliebene maligne Zellen erkennen und eliminieren.

So auch bei Biontechs und Genentechs gemeinsamem Impfstoffkandidaten Autogene Cevumeran (BNT122, RO7198457). Hier spricht die Firma nun von »Herausforderungen bei der Behandlung von Tumoren«. Die Unternehmen beenden nun laut einer Pressemitteilung die Studie BNT122-01 (NCT04486378) bei Darmkrebs.

Zugegebenermaßen war die Patientengruppe, die in dieser Studie eingeschlossen war, besonders anspruchsvoll. Es handelte sich um Patienten mit chirurgisch entferntem kolorektalem Karzinom im Hochrisikostadium II oder Stadium III, bei denen nach der Operation zirkulierende Tumor-DNA (ctDNA) nachweisbar war. Dieser molekulare Marker sollte diejenigen Patienten identifizieren, bei denen trotz makroskopisch vollständiger Tumorentfernung noch eine minimale Resterkrankung (MRD) und damit ein erhöhtes Rezidivrisiko vermutet werden musste.

Autogene Cevumeran wurde in dieser Situation als Monotherapie, also ohne zusätzliche Checkpoint-Inhibition, gegen den damaligen Standard einer kontrollierten Beobachtung geprüft.

Genau diese Strategie konnte die Erwartungen offenbar nicht erfüllen. Bereits im Oktober 2025 hatte die Studie einen vorab definierten Schwellenwert erreicht, der eine Futility-Zwischenanalyse auslöste – ein strukturiertes Verfahren, bei dem physiologische Wirksamkeit oder generelle Erfolgsaussichten abgeschätzt werden. Damals hielt das unabhängige Data Safety Monitoring Board (DSMB) die Daten allerdings noch nicht für ausreichend ausgereift, um bereits zu dem Zeitpunkt die Reißleine zu ziehen. Insbesondere war die Nachbeobachtungszeit für eine belastbare Bewertung des primären Endpunkts zu kurz. Da zugleich keine Sicherheitsbedenken bestanden, wurde die Studie zunächst fortgesetzt.

Bei der jüngsten Datenprüfung änderte sich die Einschätzung. Das DSMB beobachtete ein numerisches Ungleichgewicht beim Gesamtüberleben zwischen den Behandlungsgruppen und kam gleichzeitig zu dem Schluss, dass eine weitere Fortführung das Wirksamkeitssignal voraussichtlich nicht mehr verändern würde.

Daraufhin empfahl das DSMB, die Behandlung einzustellen und die Studie zu beenden. Wichtig für die Einordnung: Nach Angaben Biontechs wurden keine neuen Sicherheitssignale im Zusammenhang mit Autogene Cevumeran festgestellt. Damit basiert der Studienabbruch zunächst auf einem Wirksamkeitsproblem. Allerdings auf einem, das wissenschaftlich weit über diesen einzelnen Wirkstoffkandidaten hinausweist.

Das kolorektale Karzinom gehört zu den immunologisch vergleichsweise »kalten« Tumoren. Seine Mikroumgebung kann immunsuppressiv wirken, und viele dieser Tumoren reagieren nur unzureichend auf Immuntherapien.

Eine mRNA-Krebsimmuntherapie kann zwar tumorspezifische Antigene bereitstellen und T-Zell-Antworten induzieren; daraus folgt aber nicht automatisch, dass diese T-Zellen im Tumorgewebe eine klinisch ausreichende antitumorale Wirkung entfalten können. Biontech selbst interpretiert die Ergebnisse entsprechend als Hinweis auf die besonderen Schwierigkeiten einer mRNA-Monotherapie bei Tumoren, die historisch schlecht auf Immuntherapien ansprechen.

Gerade deshalb wäre es voreilig, aus dem Abbruch ein grundsätzliches Scheitern personalisierter mRNA-Krebsimpfstoffe abzuleiten. Denn fast zeitgleich liefert die Entwicklung beim Melanom ein Gegenbeispiel. Moderna und MSD erreichten mit dem personalisierten mRNA-Kandidaten Intismeran in Kombination mit dem PD-1-Checkpoint-Inhibitor Pembrolizumab (Keytruda®) die primären Studienziele in der zulassungsrelevanten Phase III. Die Daten deuten an, dass die Kombination das Risiko eines Wiederauftretens des Melanoms stärker als die Immuntherapie allein reduziert.

Die beiden Programme der Kontrahenten unterscheiden sich in entscheidenden Punkten: in der Tumorentität, ihrer Immunogenität, der Patientenselektion und vor allem im Therapiekonzept.

Während Autogene Cevumeran beim kolorektalen Karzinom als alleinige Immuntherapie geprüft wurde, kombiniert Moderna seine individualisierte mRNA-Therapie beim Melanom mit einer Checkpoint-Blockade. Die eine Strategie soll dem Immunsystem gewissermaßen die Zielkoordinaten liefern, die andere zusätzlich jene immunologischen Bremsen lösen, die eine effektive T-Zell-Antwort verhindern können.

Damit zeichnet sich möglicherweise eine wichtige Entwicklungslinie der mRNA-Onkologie ab. Der entscheidende Wert der Technologie könnte weniger in einer isolierten mRNA-Monotherapie als in rational konstruierten Kombinationen liegen.

Die mRNA-Komponente erzeugt beziehungsweise verstärkt eine hochspezifische Immunantwort gegen patientenindividuelle Neoantigene. Checkpoint-Inhibitoren, Chemotherapie oder andere Immunmodulatoren könnten dafür sorgen, dass diese Immunantwort im Tumormilieu tatsächlich wirksam wird.

Dass Biontech selbst diesen Weg weiterverfolgt, zeigt die parallel laufende Entwicklung von Autogene Cevumeran beim duktalen Adenokarzinom des Pankreas. Die Phase-II-Studie IMcode003 (NCT05968326), in der der Kandidat in der adjuvanten Situation in Kombination mit Checkpoint-Inhibition und Chemotherapie untersucht wird, ist von der Entscheidung beim kolorektalen Karzinom ausdrücklich nicht betroffen und wird fortgeführt.

Bemerkenswert ist auch die Rolle der ctDNA. Schon die ursprüngliche Konzeption der Darmkrebsstudie zielte darauf, Patienten mit einem molekular nachweisbar hohen Rezidivrisiko zu identifizieren. Frühere Berichte beschrieben dazu hochempfindliche Bluttests, mit denen nach Operation und Chemotherapie Hinweise auf verbliebene Tumorbestandteile erfasst werden sollten. Erst bei entsprechendem molekularem Risiko sollte die individualisierte Therapie zum Einsatz kommen. Damit verbindet das Konzept zwei Entwicklungen der Präzisionsonkologie: die molekulare Detektion minimaler Resterkrankung und eine auf den individuellen Tumor zugeschnittene Immuntherapie.

Der Abbruch der BNT122-01-Studie markiert daher weniger das Ende einer Technologie als eine wichtige Ernüchterung bei der Frage, wie diese Technologie eingesetzt werden muss. mRNA kann dem Immunsystem hochspezifische Tumorinformationen vermitteln. Ob daraus ein klinischer Nutzen entsteht, hängt jedoch von Tumorart, Krankheitsstadium, Immunmikromilieu, Patientenselektion und wahrscheinlich entscheidend von geeigneten Kombinationspartnern ab.

Biontech will die Daten nun vollständig analysieren, insbesondere mit Blick auf die Auswahl geeigneter Patientenpopulationen und die weitere klinische Entwicklungsstrategie. Die Ergebnisse sollen anschließend wissenschaftlich veröffentlicht werden. Erst diese detaillierte Auswertung wird zeigen, was hinter dem beobachteten Ungleichgewicht beim Gesamtüberleben steckt und welche immunologischen oder klinischen Faktoren zum Ausbleiben eines überzeugenden Wirksamkeitssignals beigetragen haben könnten.

Es besteht weiterhin die Hoffnung, dass personalisierte mRNA-Krebsimpfstoffe tatsächlich zu einer neuen therapeutischen Modalität der Onkologie werden könnten, allerdings nicht nach einem universellen Schema.

Der Erfolg beim Melanom und der Rückschlag beim kolorektalen Karzinom erzählen letztlich dieselbe Geschichte: Die Plattform funktioniert nicht unabhängig von der Tumorbiologie. Entscheidend wird sein, für welchen Tumor, für welchen Patienten, zu welchem Zeitpunkt und mit welchem Kombinationspartner die individuell codierte Immunantwort den größten therapeutischen Hebel entfaltet.