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Saquinavir

Pharmazeutische Revolution bei HIV

Der Protease-Hemmer Saquinavir spielt ­in der heutigen HIV-Therapie nur noch eine untergeordnete Rolle. Zum Zeitpunkt seiner Zulassung 1996 war er aber eine Sensation und ­erhielt zu Recht im Folgejahr den PZ-Innovationspreis.
Theo Dingermann
18.01.2019
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Das Jahr 1996 markiert die Einführung der hochaktiven antiretroviralen Therapie (HAART) zur Behandlung von HIV-­Infektionen. Sie war der Katalysator für eine der sehr seltenen Entwicklungen, die als pharmazeutische Revolution bezeichnet werden können. Denn unter HAART wandelte sich HIV/Aids von einer bis dato tödlich verlaufenden zu einer chronischen Infektionskrankheit. Das war ein sensationeller Fortschritt, denn es galt damals als undenkbar, die Resistenzproblematik bei einer HIV-Therapie in den Griff bekommen zu können: Immerhin bilden sich bei unbehandelten Patienten alle fünf Stunden rund 1 Milliarde HI-Viren, wobei sich wegen der hohen Mutationsrate des Replikationsprozesses jedes als Unikat erweist.

Möglich wurde diese pharmazeutische Revolution durch ein neues Therapieprinzip, das darauf abzielt, die virale Protease sehr effektiv zu hemmen. Der Wirkstoff, der dies erstmals demonstrierte, war Saquinavir (Invirase®) der Firma Hoffmann-La Roche, dem die Europäische Kommission im Oktober 1996 die Zulassung erteilte. Saquinavir war somit völlig zu Recht der Gewinner des PZ-Innovationspreises im Jahr 1997.

Die HIV-Protease war 1989 erstmals strukturell durch Röntgenkristallografie charakterisiert worden. Die Beobachtung, dass der Aspartatprotease-Hemmer Pepstatin ebenfalls die HIV-Protease zu hemmen vermochte, setzte eine ­intensive Suche nach geeigneten HIV-Protease-Inhibitoren in Gang, an der sich fast alle wichtigen Pharmakonzerne beteiligten. Die Entwicklung der Vertreter dieser Wirkstoffklasse, die bis auf Tipranavir alle den Peptidmimetika zuzuordnen sind, war auch deshalb bemerkenswert, da hier in großem Stil das damals relativ neue Konzept eines weitgehend auf Röntgenkristallstrukturanalysen der Protease basierten rationalen Drug Designs eingesetzt wurde. So gelang den Wissenschaftlern bei Roche der Nachweis, dass sich allein durch Ersatz der zentralen Amidbindung der peptidischen Inhibitor-Kandidaten durch eine Hydroxyethyl­amino-Gruppe, die den beim Spaltmechanismus auftretenden tetraedrischen Übergangszustand nachahmt, hochaffine Hemmstoffe erhalten ließen.

Obwohl Saquinavir heute in der HIV-Therapie nur noch eine marginale Rolle spielt, war der Wirkstoff zum Zeitpunkt seiner Zulassung ein innovatives Produkt par excellence: Die Substanz war Wegbereiter für mehr als zehn weitere Wirkstoffe dieser Klasse. Zudem gelangte mit der Entwicklung der HIV-Protease-Inhibitoren erstmals das Cytochrom-P450-System in den Fokus komplexer Arzneimitteltherapien. Bei Saquinavir wurde erstmalig das Prinzip des pharmakokinetischen Boosterns angewendet, bei dem der HIV-Protease-Hemmer zusammen mit subtherapeutischen Dosen von ­Ritonavir verabreicht wird. Dieses Konzept macht sich zunutze, dass Ritonavir in niedriger Dosierung sehr effektiv das CYP3A4-Isoenzym hemmt und in der Folge die Bioverfügbarkeit von Saquinavir erheblich verbessert.

Mit Saquinavir ebenso wie mit fast allen anderen HIV-Protease-Hemmern stieß man auf gewaltige Probleme der Bioverfügbarkeit. Das erforderte die Entwicklung neuartiger Formulierungs- und Anwendungskonzepte. Für Saquinavir resultierte dies in der Zulassung des Arzneimittels Fortovase® im Jahr 1998, das allerdings 2006 von Roche aus kommerziellen Gründen wieder vom Markt genommen wurde. Letztlich ist das Prinzip der Hemmung der viralen Protease auch eine Komponente der überaus erfolg­reichen Therapie einer HCV-Infektion.

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