Nach Todesfällen

-

Novartis stoppt Studien mit CAR-T-Zelltherapie

Die CAR-T-Zelltherapie gilt längst nicht mehr ausschließlich als Instrument gegen hämatologische Malignome. Nachdem einzelne akademische Studien Remissionen bei schwer behandelbaren Autoimmunerkrankungen gezeigt hatten, begannen mehrere Pharmaunternehmen, die Technologie systematisch für Erkrankungen wie systemischen Lupus erythematodes, Myositis oder Multiple Sklerose weiterzuentwickeln. Nun erhält diese Entwicklung einen empfindlichen Dämpfer.

Ende August 2026 setzte Novartis acht klinische Studien mit seiner experimentellen CD19-gerichteten CAR-T-Zelltherapie Rapcabtagen Autoleucel (Rap-cel, YTB323) vorläufig aus, wie die Biotech-Plattform Biomednexus und verschiedene andere Nachrichtendienste melden. Anlass waren drei Todesfälle infolge einer schweren immunologischen Komplikation.

Betroffen sind ausschließlich Programme aus den Bereichen Immunologie und Neurowissenschaften. Nach Angaben des Unternehmens wurden Screening, Randomisierung und Behandlung in vier Phase-II-Studien des AUTOGRAPH-Programms sowie mehreren Phase-I/II-Studien pausiert.

Wichtig zu erwähnen ist, was Novartis nicht gestoppt hat. So läuft die klinische Entwicklung von Rap-cel in der Onkologie nach Unternehmensangaben weiter. Die Ereignisse stellen somit derzeit keinen generellen Entwicklungsstopp der Substanz oder der CAR-T-Plattform von Novartis dar, wie das »Wall Street Journal«  unterstreicht, das als erstes Medium über den Entwicklungsstopp berichtet hatte.

Hinter den drei Todesfällen steht offenbar eine besonders schwere Form der überschießenden Immunaktivierung. Novartis bezeichnet die Komplikation als »Immune Effector Cell-associated Haemophagocytic Syndrome« (IEC-HS). Dieses gehört zum Spektrum der inzwischen bekannten entzündlichen Komplikationen nach CAR-T-Therapie. IEC-HS weist Ähnlichkeiten mit einer hämophagozytischen Lymphohistiozytose auf, einem seltenen, potenziell lebensbedrohlichen Syndrom, das durch eine übermäßige Aktivierung von Makrophagen und T-Zellen zu Hyperinflammation und Zytokinsturm führt unter anderem mit Zytopenien, Koagulopathie und Organschäden einhergehen kann. Es ist von dem häufigeren Zytokin-Freisetzungssyndrom (CRS) und dem Immuneffektorzell-assoziierten Neurotoxizitätssyndrom (ICANS) abzugrenzen, kann aber im zeitlichen Zusammenhang mit diesen auftreten. Vor allem kann IEC-HS lebensbedrohlich verlaufen.

Gerade bei Rap-cel könnte dabei eine Besonderheit der Herstellung von Interesse sein. Die Therapie basiert auf der von Novartis entwickelten T-Charge-Plattform. Während konventionelle autologe CAR-T-Zellen über längere Zeit ex vivo expandiert werden, soll T-Charge die Herstellungszeit auf weniger als zwei Tage reduzieren.

Die CAR-T-Zellen verbringen damit wesentlich weniger Zeit in Kultur. Dadurch sollen stärker stammzellähnliche, weniger differenzierte T-Zellen erhalten bleiben, die nach der Rückgabe in den Patienten besonders gut proliferieren können. Die eigentliche Expansion wird gewissermaßen aus dem Bioreaktor in den Patienten verlagert.

Das Konzept ist pharmakologisch ausgesprochen attraktiv. Rap-cel verwendet einen gegen CD19 gerichteten chimären Antigenrezeptor (CAR) und zeigte bereits bei wesentlich geringeren Zellzahlen als traditionell hergestellte CAR-T-Produkte eine ausgeprägte Expansion in vivo. In frühen Untersuchungen bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem diffus großzelligem B-Zell-Lymphom wurden hohe Ansprechraten beobachtet. In einer Phase-II-Auswertung von 63 behandelten Patienten lag die Gesamtansprechrate bei 88 Prozent und die Rate kompletter Remissionen bei 65 Prozent. Die mediane Remissionsdauer betrug 15,2 Monate; bei Patienten mit kompletter Remission war sie zum Zeitpunkt der Analyse noch nicht erreicht.

Auch hinsichtlich der Toxizität wirkten die frühen onkologischen Daten zunächst beherrschbar. In einer früheren Phase-I-Untersuchung trat ein CRS bei rund einem Drittel der Patienten auf, schwere Formen waren vergleichsweise selten. Gleichzeitig bestätigten die Untersuchungen eine kräftige Expansion der CAR-T-Zellen im Patienten.

Damit rückt nach den aktuellen Todesfällen zwangsläufig eine Frage in den Vordergrund: Könnte gerade die hohe proliferative Kapazität der schnell hergestellten, wenig differenzierten CAR-T-Zellen unter bestimmten Bedingungen auch das Risiko einer überschießenden Immunaktivierung erhöhen? Bislang gibt es dafür keinen Beweis. Allerdings beruht auch die inzwischen ebenfalls pausierte Autoimmun-CAR-T-Therapie Zolacabtagen Autoleucel (Zola-cel) von Bristol Myers Squibb auf beschleunigten Herstellungsverfahren.

Bei BMS wurden nach Angaben des Unternehmens transiente und reversible inflammatorische Ereignisse beobachtet. Das Unternehmen setzte sein Autoimmunprogramm vorsorglich aus. Die Hypothese, dass eine schnelle Herstellung und die damit verbundene stärkere In-vivo-Expansion zur Toxizität beitragen könnten, muss daher untersucht werden, ist derzeit aber nicht mehr als eine Hypothese.

Für die Bewertung der Ereignisse ist zudem der Unterschied zwischen Onkologie und Autoimmunmedizin zentral. Bei Patienten mit aggressiven, weit fortgeschrittenen malignen Erkrankungen kann ein erhebliches therapiebedingtes Risiko akzeptabel sein, wenn die Alternative eine sehr begrenzte Lebenserwartung ist. Bei chronischen Autoimmunerkrankungen verschiebt sich dieses Nutzen-Risiko-Verhältnis erheblich. Selbst Patienten mit schwerem, therapierefraktärem Lupus oder Multipler Sklerose befinden sich in einer anderen Ausgangssituation als Patienten mit mehrfach rezidivierten aggressiven Lymphomen. Seltene tödliche Komplikationen erhalten deshalb ein anderes Gewicht.

Gerade deshalb war die Aussicht auf CAR-T-Therapien bei Autoimmunerkrankungen so faszinierend. Ziel ist hier nicht die Zerstörung maligner B-Zellen, sondern eine möglichst tiefgreifende B-Zell-Depletion und damit eine Art immunologischer Reset. Erste Daten mit Rap-cel bei schwerem refraktärem Lupus hatten tatsächlich deutliche biologische Effekte gezeigt.

Die drei Todesfälle treffen das Feld deshalb in einer entscheidenden Entwicklungsphase. Novartis untersucht nun nach eigenen Angaben gemeinsam mit unabhängigen Sicherheitsgremien und den Zulassungsbehörden die Ereignisse. Dabei dürfte es nicht nur darum gehen, ob Rap-cel grundsätzlich weiterentwickelt werden kann.

Entscheidend wird sein, Risikofaktoren für IEC-HS zu identifizieren und gegebenenfalls Monitoring, Patientenselektion und frühe therapeutische Interventionen anzupassen. Für IEC-HS existieren inzwischen Behandlungsstrategien, unter anderem mit Anakinra und Corticosteroiden. Bei schweren Verläufen kommen weitere immunsuppressive Ansätze infrage.

Der aktuelle Studienhalt ist daher weniger als Krise der CAR-T-Technologie insgesamt zu interpretieren denn als Warnsignal für ihre Expansion in neue Indikationsgebiete. Rap-cel verkörpert dabei exemplarisch das Dilemma der nächsten CAR-T-Generation: Eine Technologie, die T-Zellen möglichst jung, proliferationsfähig und potent halten soll, könnte eine außergewöhnlich starke therapeutische Wirkung ermöglichen. Diese biologische Potenz muss jedoch kontrollierbar bleiben.