 |  | Kerstin A. Gräfe |
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04.06.2026 07:00 Uhr |
Sehr häufig wurden Erhöhungen der Leberwerte, insbesondere von Alaninaminotransferase (ALT), Aspartataminotransferase (AST) und Bilirubin beobachtet. Die Leberfunktion sollte vor Therapiebeginn, ein Monat nach Beginn und routinemäßig während der Behandlung überwacht werden. Zu den sehr häufigen Nebenwirkungen zählt zudem Hauttoxizität. Patienten und Betreuungspersonen sollen über das Risiko von Hautausschlag und Lichtempfindlichkeit während der Behandlung aufgeklärt werden. Es wird empfohlen, unter Tovorafenib Vorsichtsmaßnahmen gegen UV-Strahlung zu treffen, etwa Sonnenschutzmittel mit LSF ≥ 50, Sonnenbrille und/oder Schutzkleidung einzusetzen.
Tovorafenib ist ein Substrat von CYP2C8. Die gleichzeitige Anwendung mit starken oder moderaten Inhibitoren beziehungsweise Induktoren dieses Enzyms sollten vermieden werden. Zudem kann der Kinasehemmer als CYP3A-Induktor unter anderem die Wirksamkeit hormoneller Kontrazeptiva abschwächen.
Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Therapie und für 28 Tage nach der letzten Dosis eine wirksame nicht hormonelle Verhütungsmethode verwenden. Während der Behandlung und für zwei Wochen nach der letzten Dosis soll nicht gestillt werden. Männliche Patienten mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und für zwei Wochen nach der letzten Dosis wirksam verhüten.
Die Zulassung basiert auf der einarmigen, offenen Phase-II-Studie FIREFLY-1 mit 76 Patienten im Alter von sechs Monaten bis 25 Jahren. Die Teilnehmenden erhielten etwa 420 mg/m² Tovorafenib einmal wöchentlich bis zum Fortschreiten der Erkrankung, kein klinischer Nutzen mehr vorhanden war oder bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizität.
Alle zwölf Wochen wurde eine Tumorbewertung durchgeführt. Primäre Endpunkte waren die Gesamtansprechraten (ORR) der Patienten, die durch eine unabhängige Bewertung gemäß den RANO-HGG-Kriterien (Response Assessment in Neuro-Oncology for High-Grade Gliomas) und den RAPNO-LGG-Kriterien (Response Assessment in Pediatric Neuro-Oncology for Low-Grade Gliomas) beurteilt wurden. Beide Kriterien sind international anerkannte Systeme zur Beurteilung des Remissionsstatus bei Gliomen.
Die ORR betrug 71 Prozent gemäß den RANO-HGG-Kriterien und 53 Prozent gemäß den RAPNO-LGG-Kriterien. Basierend auf den RAPNO-LGG-Kriterien lag die mediane Zeit bis zum Ansprechen bei 5,4 Monaten, bei einer medianen Ansprechdauer von 18,0 Monaten.
Zu den häufigsten Nebenwirkungen zählten Veränderungen der Haarfarbe, erhöhte Werte der Kreatinphosphokinase, Müdigkeit, Anämie, Erbrechen, niedrige Phosphatspiegel, Kopfschmerzen, Hautausschlag, Fieber, Wachstumsverzögerung und trockene Haut.
Ein pädiatrisches niedriggradiges Gliom (pLGG) kann dauerhafte neurologische Folgen haben, die die Entwicklung und Lebensqualität eines Kindes bis weit ins Erwachsenenalter hinein prägen. Die Behandlung umfasst häufig eine Operation und wiederholte Chemotherapien, wobei die Möglichkeiten bei einem Rückfall der Erkrankung begrenzt sind.
Tovorafenib ist nicht die erste zielgerichtete Therapie beim pLGG – und auch nicht der erste RAF-Inhibitor mit einer Zulassung in dieser Indikation. Auch Dabrafenib ist (in Kombination mit Trametinib) beim pLGG zugelassen. Dennoch kann Tovorafenib als Schrittinnovation betrachtet werden.
Denn Dabrafenib kommt nur bei Patienten mit einer BRAF-V600E-Mutation infrage. Tovorafenib ist dagegen unabhängig von der Art der BRAF-Veränderung zugelassen, also auch bei einer BRAF-Fusion oder -Umlagerung. Tatsächlich gilt die KIAA1549:BRAF-Fusion als sehr häufige BRAF-Alteration in dieser Indikation; sie kommt laut einzelnen Publikationen sogar mehr als doppelt so häufig vor wie die V600E-Mutation.
RAF-Inhibitoren vom Typ 1 wie Dabrafenib können nicht zur Behandlung von Tumoren mit einer BRAF-Fusion verwendet werden, da es aufgrund einer paradoxen Aktivierung zu einem erhöhten Risiko für Tumorwachstum kommen kann. Das geschieht im Fall von Tovorafenib nicht, da dieser Wirkstoff ein erster verfügbarer RAF-Hemmer vom Typ 2 ist. Auf diese Weise ergibt sich also für eine Patientengruppe eine neue zielgerichtete Therapieoption. Last, but not least stützen neben dem erweiterten Patientenkollektiv und dem Wirkmechanismus auch die bisherigen Studienergebnisse die Einstufung von Tovorafenib als Schrittinnovation.
Sven Siebenand, Chefredakteur
