 |  | Kerstin A. Gräfe |
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04.06.2026 07:00 Uhr |
Die Magnetresonanztomografie (MRT) ist ein wichtiges bildgebendes Verfahren bei der Diagnose eines Hirntumors. / © Getty Images/Hiya Images/Corbis/VCG
Pädiatrische niedriggradige Gliome (pLGG) gehören zu den häufigsten Hirntumoren im Kindesalter. Sie werden als gutartig betrachtet und die betroffenen Kinder haben eine sehr gute Langzeitprognose. Dennoch ist der Tumor mit einer erheblichen lebenslangen Belastung verbunden. Er führt häufig zu schweren körperlichen und neurologischen Beeinträchtigungen, darunter Sehverlust, Sprachstörungen und motorische Dysfunktionen, die die schulische Entwicklung, Selbstständigkeit und Lebensqualität langfristig und deutlich beeinträchtigen können.
Der Mehrheit der pLGG liegen aktivierende Veränderungen im MAPK-Signalweg zugrunde. Zu den wichtigsten Treibern gehören BRAF-Alterationen, insbesondere BRAF-Fusionen und BRAF-V600-Mutationen. Diese Veränderungen führen zu einer konstitutiven Aktivierung des Signalwegs und fördern Zellproliferation und Zellüberleben.
Tovorafenib ist ein selektiver Typ-II-RAF-Inhibitor. Er bindet an die inaktive Konformation der RAF-Kinase und hemmt die MAPK-Signaltransduktion bei Tumoren mit BRAF-V600-Mutationen und mit BRAF-Fusionen, einschließlich dimerer RAF-Komplexe, wie sie bei Fusionsproteinen typischerweise vorliegen.
Tovorafenib (Ojemda® 100 mg Filmtabletten und 25 mg/ml Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen, Ipsen Pharma) ist zugelassen als Monotherapie zur Behandlung von Patienten ab sechs Monaten mit pLGG mit einer BRAF-Fusion/Umlagerung oder einer BRAF-V600-Mutation. Voraussetzung ist, dass der Tumor nach mindestens einer systemischen Therapie progredient ist.
Die empfohlene Dosis beträgt 380 mg/m² einmal wöchentlich auf Basis der Körperoberfläche (KOF). Maximal sollte sie 600 mg einmal pro Woche betragen. Patienten können den Wirkstoff entweder als schnell freisetzende Tablette oder Suspension einnehmen. Die Tabletten sollten im Ganzen mit Wasser geschluckt und können mit oder ohne Nahrung eingenommen werden. Kommt es unmittelbar nach der Gabe zu Erbrechen, sollte die Einnahme der Dosis wiederholt werden.
Zur Kontrolle von Nebenwirkungen können eine Dosisreduktion oder Unterbrechung sowie ein Abbruch der Behandlung erforderlich sein. Zu den sehr häufigen unerwünschten Wirkungen zählen intratumorale Blutungen und andere hämorrhagische Ereignisse. Patienten und Betreuungspersonen sollten über das Risiko von Blutungen während der Behandlung aufgeklärt werden. Zudem kann sich unter der Therapie das Wachstum verzögern. Patienten und Betreuungspersonen sollten über dieses Risiko informiert und das Wachstum und die Entwicklung vor Behandlungsbeginn sowie regelmäßig während und nach Absetzen der Behandlung überwacht werden.
Sehr häufig wurden Erhöhungen der Leberwerte, insbesondere von Alaninaminotransferase (ALT), Aspartataminotransferase (AST) und Bilirubin beobachtet. Die Leberfunktion sollte vor Therapiebeginn, ein Monat nach Beginn und routinemäßig während der Behandlung überwacht werden. Zu den sehr häufigen Nebenwirkungen zählt zudem Hauttoxizität. Patienten und Betreuungspersonen sollen über das Risiko von Hautausschlag und Lichtempfindlichkeit während der Behandlung aufgeklärt werden. Es wird empfohlen, unter Tovorafenib Vorsichtsmaßnahmen gegen UV-Strahlung zu treffen, etwa Sonnenschutzmittel mit LSF ≥ 50, Sonnenbrille und/oder Schutzkleidung einzusetzen.
Tovorafenib ist ein Substrat von CYP2C8. Die gleichzeitige Anwendung mit starken oder moderaten Inhibitoren beziehungsweise Induktoren dieses Enzyms sollten vermieden werden. Zudem kann der Kinasehemmer als CYP3A-Induktor unter anderem die Wirksamkeit hormoneller Kontrazeptiva abschwächen.
Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Therapie und für 28 Tage nach der letzten Dosis eine wirksame nicht hormonelle Verhütungsmethode verwenden. Während der Behandlung und für zwei Wochen nach der letzten Dosis soll nicht gestillt werden. Männliche Patienten mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und für zwei Wochen nach der letzten Dosis wirksam verhüten.
Die Zulassung basiert auf der einarmigen, offenen Phase-II-Studie FIREFLY-1 mit 76 Patienten im Alter von sechs Monaten bis 25 Jahren. Die Teilnehmenden erhielten etwa 420 mg/m² Tovorafenib einmal wöchentlich bis zum Fortschreiten der Erkrankung, kein klinischer Nutzen mehr vorhanden war oder bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizität.
Alle zwölf Wochen wurde eine Tumorbewertung durchgeführt. Primäre Endpunkte waren die Gesamtansprechraten (ORR) der Patienten, die durch eine unabhängige Bewertung gemäß den RANO-HGG-Kriterien (Response Assessment in Neuro-Oncology for High-Grade Gliomas) und den RAPNO-LGG-Kriterien (Response Assessment in Pediatric Neuro-Oncology for Low-Grade Gliomas) beurteilt wurden. Beide Kriterien sind international anerkannte Systeme zur Beurteilung des Remissionsstatus bei Gliomen.
Die ORR betrug 71 Prozent gemäß den RANO-HGG-Kriterien und 53 Prozent gemäß den RAPNO-LGG-Kriterien. Basierend auf den RAPNO-LGG-Kriterien lag die mediane Zeit bis zum Ansprechen bei 5,4 Monaten, bei einer medianen Ansprechdauer von 18,0 Monaten.
Zu den häufigsten Nebenwirkungen zählten Veränderungen der Haarfarbe, erhöhte Werte der Kreatinphosphokinase, Müdigkeit, Anämie, Erbrechen, niedrige Phosphatspiegel, Kopfschmerzen, Hautausschlag, Fieber, Wachstumsverzögerung und trockene Haut.
Ein pädiatrisches niedriggradiges Gliom (pLGG) kann dauerhafte neurologische Folgen haben, die die Entwicklung und Lebensqualität eines Kindes bis weit ins Erwachsenenalter hinein prägen. Die Behandlung umfasst häufig eine Operation und wiederholte Chemotherapien, wobei die Möglichkeiten bei einem Rückfall der Erkrankung begrenzt sind.
Tovorafenib ist nicht die erste zielgerichtete Therapie beim pLGG – und auch nicht der erste RAF-Inhibitor mit einer Zulassung in dieser Indikation. Auch Dabrafenib ist (in Kombination mit Trametinib) beim pLGG zugelassen. Dennoch kann Tovorafenib als Schrittinnovation betrachtet werden.
Denn Dabrafenib kommt nur bei Patienten mit einer BRAF-V600E-Mutation infrage. Tovorafenib ist dagegen unabhängig von der Art der BRAF-Veränderung zugelassen, also auch bei einer BRAF-Fusion oder -Umlagerung. Tatsächlich gilt die KIAA1549:BRAF-Fusion als sehr häufige BRAF-Alteration in dieser Indikation; sie kommt laut einzelnen Publikationen sogar mehr als doppelt so häufig vor wie die V600E-Mutation.
RAF-Inhibitoren vom Typ 1 wie Dabrafenib können nicht zur Behandlung von Tumoren mit einer BRAF-Fusion verwendet werden, da es aufgrund einer paradoxen Aktivierung zu einem erhöhten Risiko für Tumorwachstum kommen kann. Das geschieht im Fall von Tovorafenib nicht, da dieser Wirkstoff ein erster verfügbarer RAF-Hemmer vom Typ 2 ist. Auf diese Weise ergibt sich also für eine Patientengruppe eine neue zielgerichtete Therapieoption. Last, but not least stützen neben dem erweiterten Patientenkollektiv und dem Wirkmechanismus auch die bisherigen Studienergebnisse die Einstufung von Tovorafenib als Schrittinnovation.
Sven Siebenand, Chefredakteur
