Neuer Tyrosinkinasehemmer bei CML

Auslöser der CML ist bei den allermeisten Patienten ein sogenanntes Philadelphia-Chromosom, bei dem die kurzen Enden der Chromosomen 9 und 22 gegeneinander ausgetauscht sind. Infolge dieser Translokation entsteht das Fusionsgen BCR-ABL. Dessen Genprodukt, die Tyrosinkinase BCR-ABL, ist im Gegensatz zur physiologischen Tyrosinkinase ABL dauerhaft aktiv und lässt sich nicht mehr abschalten. Dadurch werden viel zu viele (unreife) Zellen der myeloischen Leukozytenreihe gebildet, was letztlich auch die Produktion der anderen Leukozyten sowie der Erythrozyten und Thrombozyten durcheinander bringt.

Gegen BCR-ABL gerichtete TKI gibt es bereits einige. Imatinib (Glivec®) war 2001 der erste und gleichzeitig auch der erste zugelassene TKI überhaupt – ein großer Innovationsschritt, der im Jahr darauf mit dem PZ-Innovationspreis ausgezeichnet wurde. Seitdem sind mit Dasatinib (Sprycel™), Nilotinib (Tasigna®) und Bosutinib (Bosulif®) mehrere Sustanzen der zweiten Generation sowie mit Ponatinib (Iclusig®) auch schon ein Drittgenerations-TKI hinzugekommen.

Auch Asciminib (Scemblix® 20 mg und 40 mg Filmtabletten, Novartis) ist ein BCR-ABL-TKI. Im Unterschied zu den Vorgängersubstanzen greift Asciminib aber an einer anderen Stelle des BCR-ABL-Proteins an, nämlich an der Myristat-Bindetasche. Die Bindung von Asciminib an diese Stelle führt zu einer Konformationsänderung und Inaktivierung der Tyrosinkinase. BCR-ABL wird somit durch Asciminib allosterisch (nicht kompetitiv) gehemmt.

Im Gegensatz dazu passen die anderen TKI bei CML in die ATP-Bindetasche von BCR-ABL und führen zu einer kompetitiven Hemmung. Novartis spricht daher im Zusammenhang mit Asciminib von einer neuen TKI-Klasse: STAMP (Specifically Targeting the ABL Myristoyl Pocket). Der andere Angriffspunkt hat laut dem Hersteller zwei Vorteile: eine zu erwartende Wirksamkeit von Asciminib trotz Resistenz gegen die Vorgänger-TKI und weniger Off-Target-Effekte, weil die ATP-Bindestelle im Gegensatz zur Myristat-Tasche auch auf anderen Kinasen vorkommt.

Asciminib ist zugelassen zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit Philadelphia-Chromosom-positiver CML in der chronischen Phase, die zuvor mit zwei oder mehr TKI behandelt wurden. Die empfohlene Dosis beträgt 40 mg zweimal täglich im Abstand von zwölf Stunden. Versäumte Dosen sollen innerhalb von sechs Stunden nachgeholt werden; nach diesem Zeitpunkt soll die versäumte Dosis übersprungen und die Therapie zum darauffolgenden Einnahmezeitpunkt fortgesetzt werden. Die Tabletten werden im Ganzen mit einem Glas Wasser außerhalb der Mahlzeiten geschluckt. Mindestens zwei Stunden vor und eine Stunde nach der Einnahme sollte der Patient nichts essen.

Bei Unverträglichkeiten kann die Dosis gemäß Anleitung in der Fachinformation auf 20 mg zweimal täglich gesenkt werden. Wird auch die niedrige Dosis nicht vertragen, sollte Asciminib dauerhaft abgesetzt werden.

Mögliche Nebenwirkungen, die eine besondere Überwachung des Patienten erfordern beziehungsweise mit Blick auf die Komedikation beachtet werden müssen, sind Myelosuppression, Pankreastoxizität, QT-Zeit-Verlängerung, Bluthochdruck und Hepatitis-B-Reaktivierung. Asciminib wird hauptsächlich über CYP3A4 metabolisiert, sodass bei gleichzeitiger Anwendung von starken Induktoren dieses Enzyms (zum Beispiel Carbamazepin oder Johanniskraut) besondere Vorsicht geboten ist. Gleiches gilt, wenn zeitgleich andere CYP3A4-Substrate mit enger therapeutischer Breite (zum Beispiel Fentanyl) oder auch entsprechende CYP2C9-Substrate (zum Beispiel Phenytoin oder Warfarin) angewendet werden.

Asciminib soll während der Schwangerschaft nicht angewendet werden. CML-Patientinnen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung und für mindestens drei Tage nach der letzten Einnahme zuverlässig verhüten und, falls sie ein Baby haben, dieses in diesem Zeitraum nicht stillen.