Ungleiche Geschwister |
 | 17.05.2016 11:59 Uhr |
Von Gudrun Heyn / Akute und chronische myeloische Leukämien haben einen gemeinsamen zellulären Ursprung. Trotzdem unterscheiden sie sich erheblich in ihrem Verlauf, den Behandlungsmöglichkeiten und Heilungsaussichten.
Viele Patienten verbinden mit der Erkrankung Leukämie eine Stammzelltransplantation als erste und einzige Therapieoption. Diese empfiehlt die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie (DGHO) in ihrer Leitlinie Akute Myeloische Leukämie (AML) jedoch erst zur Konsolidierung nach einer medikamentösen Induktionstherapie und nur bei einem bestimmten Risikoprofil (1). Für Patienten mit einer chronischen myeloischen Leukämie (CML) ist die Stammzelltransplantation erst nach dem Versagen der medikamentösen, meist peroralen Standardtherapie eine Option (2).
Müdigkeit und Erschöpfung können viele Ursachen haben. Zu den gravierendsten gehören myeloische Leukämien.
Foto: Fotolia/JPC-Prod
Die CML gilt heute als Modellerkrankung für die erfolgreiche Therapie onkologischer Erkrankungen, denn Erkenntnisse aus der Molekularbiologie haben die Entwicklung zielgerichteter Medikamente ermöglicht. Dank der Therapieerfolge seien heute das Absetzen der Erhaltungstherapie und die Heilung als Behandlungsziele in der Diskussion, berichteten Dr. Tilman Schöning, stellvertretender Chefapotheker des Universitätsklinikums Heidelberg, und Dr. Jochem Potenberg, Oberarzt am Evangelischen Waldkrankenhaus Berlin-Spandau, beim 24. onkologisch-pharmazeutischen Kongress NZW 2016 in Hamburg (3).
Bei der AML stehen solche Erfolge noch weitgehend aus. Sie gehört zu den besonders komplexen, bösartigen hämatoonkologischen Erkrankungen. Hier steht eine Polychemotherapie im Vordergrund. Doch es gibt bereits eine Ausnahme für ein spezielles Patientenkollektiv.
Bei AML und CML: Blasten im Blut
Die AML ist mit rund 3000 Neuerkrankungen pro Jahr die zweithäufigste Leukämieerkrankung in Deutschland. An einer CML erkranken rund 1200 Menschen jedes Jahr neu. Die meisten Patienten sind über 70 beziehungsweise 55 Jahre alt (1, 2).
Bei myeloischen Leukämien entarten im Knochenmark multipotente hämatopoetische Stammzellen, die bei Gesunden zu Granulozyten, Monozyten, Thrombozyten und Erythrozyten differenzieren. Die maligne entarteten, funktionsuntüchtigen Vorläuferzellen (Blasten) proliferieren unkontrolliert und akkumulieren im Blut. Von dort aus können sie alle anderen Körperorgane erreichen. Die normale Blutbildung im Knochenmark (Myelopoese) wird dagegen verdrängt. Ein Verdacht auf Leukämie besteht, wenn ein Mikroliter Blut mehr als 10 000 Leukozyten enthält (3).
Weiße Blutzellen bei AML
Foto: Your Photo Today
»Bei der Diagnosestellung ist die wichtigste Frage, ob der Patient an einer akuten oder chronischen Leukämie erkrankt ist«, sagte Potenberg (3). Typisch für akute Leukämien sind aggressive, schnell fortschreitende Verläufe. Die Therapie sollte daher sobald wie möglich beginnen. Bereits eine Therapieverzögerung von fünf Tagen verschlechtert bei jüngeren AML-Patienten (unter 60 Jahren) die Prognose und die Therapieergebnisse deutlich (1). Bleibt eine AML unbehandelt, führt sie innerhalb von wenigen Wochen oder Monaten zum Tod. Aber auch die langsam fortschreitende CML verläuft am Ende tödlich, wenn keine Behandlung erfolgt.
Die Symptome der AML sind in der Regel unspezifisch und unterscheiden sich von Patient zu Patient. Zu den möglichen Beschwerden gehören Abgeschlagenheit, Müdigkeit und Blässe aufgrund der Anämie, Fieber und/oder eine erhöhte Infektneigung durch den Mangel an gesunden Abwehrzellen sowie Einblutungen (Petechien) aufgrund der Thrombozytopenie. Ein weiteres Symptom können Bauchbeschwerden sein, wenn Leukämiezellen zu einer Vergrößerung von Milz oder Leber führen.
CML-Erkrankungen entdecken Ärzte häufig schon vor den ersten Krankheitszeichen als Zufallsbefund bei einer Routineuntersuchung (2). Im Blut der Patienten sind Leukozyten aller Reifestufen zu finden. Erst nach etwa vier bis sechs Jahren (chronische Phase) verschlechtert sich das Blutbild (akzelerierte Phase) und die Krankheit geht in eine fatale akute Leukämie über (4). Diese letzte Phase wird auch als Blastenkrise bezeichnet, da zunehmend funktionsuntüchtige Vorläuferzellen gebildet werden. In diesem Stadium können ähnliche Symptome auftreten wie bei der AML (5).
Polychemotherapie der AML
Für die AML sind bislang bis zu 80 Mutationen beschrieben (6). »Eine Genom-Analyse von 200 AML-Patienten konnte zeigen, dass so gut wie jeder Patient ein spezifisches und nicht wiederholbares Mutationsmuster aufweist«, sagte Professor Dr. Claudia Baldus von der Charité (7). Die Entwicklung zielgerichteter Therapien sei daher sehr schwierig. Allerdings gibt es bereits eine erfolgreiche Ausnahme: die akute Promyelozytenleukämie (APL). APL ist eine seltene Untergruppe der AML und durch die Bildung des Fusionsgens PML/RAR-alpha (Promyelozytenleukämie/Retinsäure-Rezeptor-alpha-Gen) charakterisiert (3). Dies führt zur Expression eines onkogenen Fusionsproteins (siehe Kasten).
AML-Patienten erhalten in der Regel stationär eine Polychemotherapie zur Induktion und Erhaltung einer Remission.
Foto: Fotolia/dplett
AML-Patienten erhalten in der Regel stationär eine Induktions-, eine Konsolidierungs- und eine mehrjährige Erhaltungstherapie. Basis der Induktionstherapie ist eine Polychemotherapie mit dem Antimetaboliten Cytarabin (Ara-C, Cytosin-Arabinosid), ergänzt durch ein oder mehrere Anthrazykline wie Daunorubicin, Idarubicin oder Mitoxantron. Die Induktionstherapie umfasst in der Regel zwei Therapiezyklen. Standard ist das »3 + 7«-Schema, bei dem die Patienten von Tag 1 bis 7 niedrig dosiertes Cytarabin (100 bis 200 mg/m2) und von Tag 3 bis 5 ein Anthrazyklin erhalten.
Wesentlicher Bestandteil der Induktionstherapie ist zudem eine supportive Therapie. »Neben einer Antiemese, zum Beispiel mit einem 5-HT3-Antagonisten wie Granisetron, benötigen die Patienten vor allem eine Infektionsprophylaxe«, sagte Schöning (3). Durch die krankheitsbedingt schlechte Ausreifung der Granulozyten steigt die Infektanfälligkeit der Patienten unter der Chemotherapie stark an. Zur Prophylaxe werden am Universitätsklinikum Heidelberg Antibiotika wie Ciprofloxacin, antivirale Substanzen wie Aciclovir und Antimykotika wie Posaconazol eingesetzt. Aufgrund der Infektionsgefahr sollten Steroide für die antiemetische Supportivtherapie eher mit Zurückhaltung gegeben werden.
Das Ziel der Induktionstherapie ist eine Reduktion der mikroskopisch nachweisbaren Blasten im Knochenmark auf weniger als 5 Prozent und regenerierte Blutwerte, kurz: eine komplette Remission (CR) in kurzer Zeit. Bei etwa zwei Drittel aller AML-Patienten wird dies etwa vier bis sechs Wochen nach Behandlungsbeginn erreicht (8).
Zum Erhalt der Remission erfordert die AML zwingend eine Konsolidierungstherapie. Diese besteht aus einer intensiven Chemotherapie. Mittel der Wahl ist hoch dosiertes Ara-C. Am Tag 1, 3 und 5 werden zweimal 3000 mg/m2 appliziert. Eine Hochdosis-Ara-C-Therapie erfordert besondere Aufmerksamkeit, denn die Infusion dauert drei Stunden. »Längere Infusionszeiten können zu verstärkter Toxizität führen«, sagte Schöning (3). Die Supportivtherapie bei einer Hochdosis-Ara-C-Therapie umfasst neben den bereits beschriebenen Maßnahmen auch eine Konjunktivitis-Prophylaxe. An den ersten Tagen der Konsolidierungstherapie bekommt der Patient Corticosteroid-haltige Augentropfen, ab Tag 7 können Corticosteroid-freie Augentropfen gegeben werden (3).
Bei Patienten, die aufgrund von ungünstigen genetischen Veränderungen ein hohes Rezidivrisiko haben, ist die Stammzelltransplantation eine sinnvolle Alternative zur Chemotherapie (1). Der Patient muss dazu jedoch einen guten Allgemeinzustand aufweisen und ein Spender muss zur Verfügung stehen. In Studien erhalten zunehmend auch Patienten mit intermediärem Risiko eine allogene Stammzelltransplantation. »Zugleich wird untersucht, ob die höhere Remissionsrate dieser Patientengruppe bei Stammzelltransplantationen nicht durch ein früheres Versterben aufgrund der transplantationsassoziierten Mortalität erkauft wird«, gab Professor Dr. Hubert Serve vom Universitätsklinikum Frankfurt zu bedenken (7).
Kommt ein Patient durch die Induktionstherapie nicht ausreichend in Remission oder erleidet einen Rückfall, empfiehlt die DGHO eine Salvage-Chemotherapie. Diese ist wesentlich intensiver als die Induktionstherapie. In der Regel werden zwei Antimetabolite, zum Beispiel Cytarabin zusammen mit Fludarabin, und ein Interkalans, zum Beispiel Amsacrin, appliziert (3). Wenn der Patient damit in Remission kommt, schließt sich direkt eine Stammzelltransplantation an.
Die akute Promyelozytenleukämie (APL), eine Unterform der AML, gilt als hämatologischer Notfall, da es durch die begleitende Gerinnungsstörung sehr schnell zu lebensgefährlichen Blutungen kommen kann. Zur Stabilisierung der Blutungsneigung rät die DGHO, noch vor der Bestätigung der genetischen Diagnose sofort eine Therapie mit all-trans-Retinolsäure (ATRA) zu beginnen (9). Die Substanz ermöglicht eine zielgerichtete Therapie, indem sie an den Retinsäure-Rezeptor-alpha-Teil des Fusionsproteins bindet. Innerhalb weniger Tage bewirkt das Derivat der Vitamin-A-Säure die Ausreifung promyelozytärer Leukämiezellen und die Rückbildung der Gerinnungsstörung, indem es auf molekularer Ebene den Differenzierungsblock der Blasten aufhebt.
Dank einer Kombinationstherapie aus ATRA und einem Anthrazyklin mit oder ohne Ara-C überleben etwa 80 Prozent der Patienten langfristig (10). Die Behandlung besteht aus Induktions-, Konsolidierungs- und Erhaltungstherapie. Die Zusammensetzung und Dosierung der Chemotherapie kann in den einzelnen Schemata variieren.
Die APL kann jedoch auch ohne klassische Chemotherapie erfolgreich behandelt werden (3). Dabei wird ATRA mit Arsentrioxid (ATO) kombiniert. ATO schädigt das Fusionsprotein und induziert dessen Abbau. Die APL0406-Studie zeigte, dass in der Erstlinientherapie von Patienten mit Standardrisiko die Kombination ATRA-ATO gegenüber der Kombination ATRA-Chemotherapie nach zwei Jahren im Gesamtüberleben (98 versus 91 Prozent) und ereignisfreien Überleben (97 versus 86 Prozent) deutlich überlegen ist (11). ATO ist bislang nur zur Zweitlinientherapie der APL zugelassen. Die Leitlinien der German AML-Intergroup weisen daher auf die Möglichkeit eines Off-Label-Einsatzes hin (10).
Zu den möglichen Nebenwirkungen einer ATRA-ATO-Therapie gehört eine lebertoxische Wirkung. »Bei einer Erhöhung der Leberwerte sollten Apotheker jedoch unbedingt abfragen, was der Patient zusätzlich bekommt«, sagte Schöning (3). Beispielsweise können Azol-Antimykotika über das Leberenzym CYP3A4 mit der Retinolsäure interagieren. Dadurch steigen der ATRA-Spiegel und in der Folge die Leberwerte.
Insbesondere in der frühen Behandlungsphase kann auch ein lebensbedrohliches Retinsäure-Syndrom (RAS) auftreten. Kennzeichen sind Fieber, erschwerte Atmung und akute Atemnot. Es kommt zu Lungeninfiltraten, Pleura- und Perikardergüssen, Hypotonie, Ödemen, Gewichtszunahme, Leber-, Nieren- und Multiorganversagen.
Palliativtherapie bei AML-Patienten
Ist eine Salvagetherapie nicht möglich, weil Patienten zu alt sind oder einen schlechten Allgemeinzustand haben, stehen mehrere palliative Alternativen zur Verfügung. So ermöglichen etwa die demethylierenden Substanzen Azacitidin und Decitabin eine schonendere Therapie. Beide Substanzen sind sehr instabil und müssen bereits beim Transport gekühlt werden.
Azacitidin ist eine Kristallsuspension, die vor der regelhaft subkutanen Applikation zu schütteln ist. Wenn die Substanz auf die Haut oder in obere Hautschichten gelangt, können schwere Entzündungsreaktionen resultieren. An der Injektionsstelle treten zudem sehr häufig Hautreaktionen auf. Diese lassen sich durch eine richtige Applikationstechnik (richtiger Einstichwinkel und langsame Applikation) sowie die topische Anwendung von Nachtkerzenöl vor und nach der Azacitidin-Applikation reduzieren (3). Nach dem Betupfen mit Nachtkerzenöl sollte die Desinfektion der Injektionsstelle nicht vergessen werden. Auch bei Decitabin sind besondere Vorsichtsmaßnahmen und Hinweise zur Handhabung zu beachten.
Perorale Therapie der CML
Im Gegensatz zu AML-Kranken weisen mehr als 90 Prozent aller CML-Patienten eine bestimmte pathologische Chromosomenveränderung auf: das Philadelphia-Chromosom mit dem Fusionsgen BCR-ABL (2). Dieses entsteht durch Umlagerung von Chromosomenabschnitten (Translokation). Das exprimierte Fusionsprotein BCR-ABL zeigt eine unkontrollierte gesteigerte Tyrosinkinase-Aktivität, die der molekulare Treiber der CML ist.
Imatinib ist der erste zugelassene TKI für Patienten mit CML. Inzwischen gibt es fünf peroral bioverfügbare Wirkstoffe.
Foto: Your Photo Today
Die Entdeckung des Philadelphia-Chromosoms führte zur Entwicklung des ersten therapeutisch nutzbaren Tyrosinkinase-Hemmers (TKI) Imatinib (3). Die CML ist seitdem ein Paradebeispiel für die Umsetzung molekularer Erkenntnisse in zielgerichtete Therapien und deren klinische Anwendung.
Im Gegensatz zur AML erhalten CML-Patienten eine orale Therapie (Grafik). Oft nehmen sie ihre hochwirksamen Krebsarzneimittel eigenverantwortlich zu Hause ein. Mit kompetentem Rat und Informationen zu ihren Medikamenten können Offizinapotheker ihnen zur Seite stehen.
Mittel der Wahl sind Tyrosinkinase-Inhibitoren, die gegen die dauerhafte Aktivität der BCR-ABL-Kinase gerichtet sind (3, 12). Imatinib und das Zweitgenerations-TKI Nilotinib hemmen neben BCR-ABL auch die Tyrosinkinasen PDGFR und KIT, wobei Nilotinib zellulär besser verfügbar ist und BCR-ABL-spezifischer wirkt (2). Das Zweitgenerations-TKI Dasatinib ist ein Multikinase-Inhibitor mit Wirkung auf ABL, KIT, PDGFR und die SRC-Familie. Auch Bosutinib hemmt neben der ABL-Kinase die Aktivität von Kinasen der SRC-Familie. Das Drittgenerations-TKI Ponatinib ist ein starker pan-BCR-ABL-Inhibitor, der auch an Mutationsformen der ABL-Kinase bindet. Alle TKI sind gleichermaßen wirksam.
Das Europäische Leukämie-Netz (ELN) und die DGHO empfehlen die Substanzen Imatinib, Nilotinib und Dasatinib als Erstlinientherapie für CML-Patienten in der chronischen Phase (13, 2). Nur selten wird diese Leukämie in einem späteren Stadium diagnostiziert (4). Aber auch dann sind TKI und in der letzten Phase Zytostatika wie Ara-C und Anthrazykline indiziert.
Zur Behandlung von Patienten in der chronischen Phase werden 400 bis 800 mg Imatinib eingesetzt (2). In Dosen von 400 bis 600 mg nehmen die Patienten Imatinib einmal täglich, bei Dosen von 800 mg zweimal täglich, morgens und abends, ein. Nilotinib (zweimal 300 mg/Tag) und Dasatinib (100 mg/Tag) führen gegenüber Imatinib (400 mg/Tag) schneller zu einem molekularen Ansprechen und die Patienten erreichen früher eine tiefenmolekulare Remission. »Auf Imatinib sprechen die Patienten vergleichbar schnell und gut an, wenn die Substanz in einer höheren Dosis von 800 mg gegeben wird«, berichtete Professor Dr. Rüdiger Hehlmann vom Klinikum Mannheim der Universität Heidelberg (7).
Bei einem optimalen Ansprechen sinkt der Anteil nachweisbarer Transkripte des BCR-ABL-Gens nach drei Monaten unter 10, nach sechs Monaten unter 1 und nach zwölf Monaten unter 0,1 Prozent (BCR-ABL unter 0,1 Prozent: major molecular response, MMR). Zu einem optimalen Ansprechen gehört auch das sogenannte tiefe molekulare Ansprechen (MR). Es kann zwölf Monate nach dem Beginn der Therapie oder zu jedem Zeitpunkt eintreten und ist erreicht, wenn weniger als 0,01 Prozent BCR-ABL-Transkripte nachweisbar sind (12). Dies geht mit der besten Langzeitprognose einher, wobei die Lebensdauer mit der der Normalbevölkerung vergleichbar ist (13).
Zur Zweitlinientherapie und bei späteren Therapielinien der CML empfiehlt das Europäische Leukämie-Netz neben Imatinib, Nilotinib und Dasatinib auch die Substanzen Bosutinib und Ponatinib. Zu beachten ist, dass Imatinib (zweimal 400 mg/Tag), Nilotinib (zweimal 400 mg/Tag) und Dasatinib (zweimal 70 mg/Tag oder 140 mg/Tag) höher dosiert sein können als in der Erstlinientherapie. Die empfohlene Tagesdosis von Bosutinib beträgt 500 mg, von Ponatinib 45 mg.
Ursachensuche beim Rückfall
Grafik: Therapie der chronisch myeloischen Leukämie; modifiziert nach (2)
Bei einem Rückfall oder schlechtem Ansprechen auf Imatinib kann eine Resistenz die Ursache sein. Inzwischen sind mehr als 100 BCR-ABL-Punktmutationen bekannt, die die Wirksamkeit der Substanz vermindern oder aufheben können. Patienten mit Imatinib-resistenten Krebszellen können mit jedem anderen zugelassenen TKI behandelt werden. »Wir wissen heute, dass auch diese Patienten dank der neuen Substanzen dauerhaft in Remission kommen können«, sagte Schöning (3).
Auch eine mangelnde Compliance kann einen Rückfall verursachen. Nach einer mehrmonatigen Behandlung fühlen sich die Patienten oft wieder vollkommen gesund. »Sie finden dann schnell heraus, dass sie sich nach dem Absetzen des TKI wohler fühlen«, berichtete Potenberg (3). Es sei manchmal sehr schwer, einen CML-Kranken davon zu überzeugen, dass er seine Tabletten trotz der Besserung nehmen soll. Bei der Wahl eines TKI können daher auch mögliche Nebenwirkungen und die Einnahmehinweise eine wichtige Rolle spielen (Kasten). Vor allem bei multimorbiden Patienten sind zahlreiche Wechselwirkungen zu beachten, die über vielfältige CYP-Interaktionen entstehen können (3).
Zu den unerwünschten Wirkungen von Imatinib, Dasatinib, Bosutinib und Ponatinib – nicht jedoch von Nilotinib – gehören Wassereinlagerungen ins Gewebe (3). Dagegen sind Hautausschlag, Übelkeit, Erbrechen und Diarrhö ein Klasseneffekt der TKI. Merkblätter für Apothekenkunden und Empfehlungen der Deutschen Gesellschaft für onkologische Pharmazie (DGOP) zur supportiven Therapie von Nebenwirkungen sind bei der Oralia-Datenbank der Fachgesellschaft abrufbar (https:/dgop-oralia.de). Hinweise zur Supportivtherapie von Nausea und Emesis finden Apotheker zudem in der im April 2016 erschienenen Leitlinie Antiemese bei medikamentöser Tumortherapie unter www. onkopedia.com.
Um das Risiko gastrointestinaler Irritationen zu minimieren, ist Imatinib immer während der Mahlzeit einzunehmen. Die Filmtabletten können in einem Glas Wasser ohne Kohlensäure oder Apfelsaft suspendiert werden, falls dem Patienten das Schlucken schwerfällt. Auch Bosutinib sollte der Patient zusammen mit einer Mahlzeit einnehmen. Dagegen gilt für Nilotinib: mindestens eine Stunde vor oder vier Stunden nach einer Mahlzeit.
Bei einigen TKI ist Vorsicht geboten, wenn sie zusammen mit Arzneimitteln eingenommen werden, die den pH-Wert im Magen erhöhen. Nur bei einem niedrigen pH-Wert gehen Bosutinib, Dasatinib, Nilotinib und Ponatinib vollständig in Lösung.
Blick in die Zukunft
Mit den fünf zugelassenen TKI haben CML-Patienten heute eine sehr gute Prognose bei einer Gesamtmortalität von 1,5 Prozent (12). Während für Hochrisikopatienten mit speziellen Mutationen die Stammzelltransplantation eine weitere Therapieoption bietet, stellt sich bei Patienten mit gutem Ansprechen inzwischen die Frage nach der Behandlungsdauer. Absetzstudien wie die STIM-Studie zeigen nach einer Beobachtungszeit von mittlerweile 65 Monaten, dass 39 Prozent der CML-Patienten auch ohne TKI in molekularer Remission verbleiben. In neuen Untersuchungen gehen Wissenschaftler nun der Frage nach, welche CML-Patienten nach dem Absetzen der Therapie in Remission bleiben und woran die Patienten zu erkennen sind, die zu den restlichen 60 Prozent gehören (7).
Eine Heilung liegt für AML-Patienten dagegen in weiter Ferne. In naher Zukunft könnte die FLT3-Kinase ein neuer therapeutisch nutzbarer Angriffspunkt sein. In der Pipeline ist beispielsweise der Wirkstoff Midostaurin. In der CALGB 10603-Studie verlängerte er das Überleben von FLT3-positiven AML-Patienten von 25,6 auf 74,7 Monate. Die Patienten erhielten Midostaurin oder Placebo peroral zusätzlich zur Standard-Chemotherapie mit Daunorubicin/Cytarabin (Induktion) sowie hoch dosiertem Cytarabin in der Konsolidierungsphase (14). Bei etwa 30 Prozent aller AML-Patienten ist eine aktivierende FLT3-Mutation nachweisbar. /
Literatur und Vorträge
Gudrun Heyn ist als freie Wissenschaftsjournalistin in Berlin tätig und behandelt vor allem Themen aus Medizin und Pharmazie. Nach ihrer journalistischen Ausbildung und Promotion hat sie in verschiedenen Forschungseinrichtungen, darunter am Kernforschungszentrum Karlsruhe und beim Niedersächsischen Landesamt für Bodenforschung gearbeitet. Sie erfüllte Lehraufträge an der Martin-Luther-Universität, Halle-Wittenberg, und der Freien Universität, Berlin. In Fachpublikationen veröffentlichte sie Ergebnisse eigener Forschungen.
Dr. Gudrun Heyn
Ferbitzer Weg 33 B
13591 Berlin
E-Mail: gheyn@gmx.de
