Neue Therapien bei Gendefekten |
 |  | Bettina Wick-Urban |
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28.03.2021 08:00 Uhr |
EET existieren für die meisten Mukopolysaccharidosen mit Ausnahme von MPS Typ III (Tabelle 1). Hierfür ist derzeit eine Therapie in der klinischen Erprobung. In klinischen Studien konnte die frühzeitige Gabe das Auftreten von klinischen Symptomen verzögern. Neben der Reduktion der Glucosaminoglykane im Urin wurde ein positiver Einfluss auf Parameter wie Gehfähigkeit, Lungenfunktion, Schulterbeweglichkeit, Sehschärfe, motorische Fähigkeit oder Fatigue festgestellt. Die Größe von Leber, Milz oder Herz nahm ab (24–28).
Auch einige Sphingolipidosen können mit Enzymersatz behandelt werden (Tabelle 2). Morbus Gaucher wird hervorgerufen durch einen Mangel des Enzyms β-Glucocerebrosidase, der zu einer Anreicherung von Glykosphingolipid I führt. Dieses ist ein Hauptbestandteil der Plasmamembranen zirkulierender Blutzellen, hauptsächlich der Makrophagen und Monozyten. Diese sogenannten Gaucher-Zellen reichern sich in den Organen des retikuloendothelialen Systems, primär in Milz, Leber und Knochenmark und sekundär auch in der Lunge an. Für die Substitution des fehlenden Enzyms stehen zwei Präparate zur Verfügung: Imiglucerase (Cerezyme®) bei Patienten mit Gaucher Typ 1 oder Typ 3 und Velaglucerase alfa (Vpriv®) für die Behandlung von Typ 1. Alglucerase (Ceredase®), ein aus Plazentagewebe gewonnenes Enzym, wurde aus dem Handel genommen, nachdem die rekombinanten Enzyme verfügbar waren (29, 30).
Die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Imiglucerase bei Patienten mit Typ-1-Gaucher-Krankheit wurde in der klinischen Erprobung mit Alglucerase verglichen. Hier zeigten beide Präparate eine vergleichbare Wirksamkeit: Sie erhöhten die Hämoglobinwerte und die Thrombozytenzahl und verringerten die Leber- und Milzgröße. Auch die Wirksamkeit von Velaglucerase und Imiglucerase ist vergleichbar. Die Nebenwirkungen, hauptsächlich infusionsbezogene Reaktionen, waren vergleichbar in Art und Häufigkeit (29, 30).
Der Morbus Fabry betrifft viele Organe, darunter Niere, Herz und Nervensystem. Die Patienten brauchen eine engmaschige ärztliche Betreuung. / Foto: Adobe Stock/salomonus_
Möchte eine Gaucher-Patientin schwanger werden, ist Imiglucerase die Therapie der Wahl. Während es für Velaglucerase noch keine Erfahrungen zur Anwendung in der Schwangerschaft gibt, liegen diese für Imiglucerase bereits aus circa 150 Schwangerschaften vor. Sie legen den Schluss nahe, dass die Behandlung mit Imiglucerase auch während der Schwangerschaft erfolgreich möglich ist. Hinweise auf ein Missbildungsrisiko haben sich bisher nicht ergeben. Ob Imiglucerase in die Muttermilch übergeht, ist nicht bekannt. Es ist jedoch davon auszugehen, dass das Enzym im Magen-Darm-Trakt des Säuglings verdaut wird (29).
Bei Morbus Fabry liegt ein Mangel an α-Galactosidase A vor, der zu einer Zunahme der Konzentration von Glykosphingolipid 3 (GL-3) und dessen löslicher Form Lyso-GL-3 im Plasma sowie zur Akkumulation in den Lysosomen vieler Zelltypen, einschließlich Endothel- und Parenchymzellen vor allem in Niere, Herz und Nervensystem führt. Ohne Therapie sterben viele Patienten im Alter von 40 bis 50 Jahren an Herzinfarkt, Schlaganfall oder Nierenversagen. Zwei EET stehen zur Verfügung: Agalsidase alfa (Replagal®) und Agalsidase beta (Fabrazyme®) (Tabelle 2).
In der klinischen Erprobung nahmen die neuropathischen Schmerzen unter der Therapie ab, die Nierenfunktion stabilisierte sich und die myokardiale Kontraktilität verbesserte sich. Die Glykosphingolipid-Spiegel im Plasma sanken und die Glykosphingolipid-Ablagerungen in den Organen bildeten sich deutlich zurück. Für Agalsidase beta wurde gezeigt, dass die Rate renaler, kardialer oder zerebrovaskulärer Ereignisse abnahm. Es traten vorwiegend Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Infusion auf wie Fieber, Schüttelfrost, Muskel- und Kopfschmerzen oder Rigor (31, 32).
Auch für einige andere LSK gibt es mittlerweile EET (44–47).
