Neue Kandidaten gegen Coronaviren und Warnung vor Dextromethorphan

Neun weitere Substanzen wirken als Modulatoren der humanen Sigma1- und -2-Rezeptoren: die Antihistaminika Cloperastin und Clemastin, das Neuroleptikum Haloperidol, das Malaria- und Rheumamedikament Hydroxychloroquin, das Hormon Progesteron, das Anxiolytikum Siramesin sowie die beiden präklinischen Substanzen PB28 und PD-144418 – und das Antitussivum Dextromethorphan. Während die ersten acht Substanzen in vitro antiviral gegen SARS-CoV-2 wirkten, zeigte Dextromethorphan dagegen eine provirale Wirkung in der Zellkultur.

Woran liegt das? Dazu muss man sich den postulierten Wirkmechanismus genauer ansehen. »Sigma-Rezeptoren waren lange Zeit in der Pharmakologie ein Mysterium«, erläuterte Koautor Dr. Brian Shoichet, Professor für Pharmazeutische Chemie an der UCSF, auf Nachfrage der Pharmazeutischen Zeitung.

Der Sigma1-Rezeptor spiele eine Rolle bei der Stressantwort der Zelle. Er sitzt normalerweise als Trimer auf der Membran des endoplasmatischen Retikulums. Bei Stress differiere er zu Monomeren. »Wir vermuten, dass das Virus eine Stressantwort auslöst«, so Shoichet. Aber wie genau dies passiert, wissen die Wissenschaftler noch nicht. Acht der Sigma-Rezeptormodulatoren scheinen die Stressantwort zu inhibieren, so ihre Hypothese. »Welche Funktion der Sigma2-Rezeptor in der Zelle hat, wissen wir noch nicht, aber vielleicht offenbart uns das jetzt das Virus«, so der Pharmazieprofessor. Daran solle weiter geforscht werden.

Das Antitussivum Dextromethorphan (DXM) sei dagegen ein Agonist am Sigma1-Rezeptor und löse dadurch wie das Virus eine Stressantwort aus, so Shoichet weiter. Das könnte die virale Wirkung verstärken, erklären die Forscher ihre Vermutung gegenüber der Pharmazeutischen Zeitung.

Für sie sind diese Hypothese und die Ergebnisse ihrer In-vitro-Versuche ausreichend, um vor dem Einsatz des OTC-Mittels bei Covid-19-Infektionen zu warnen, trotz Einwands der Pharmazeutischen Zeitung, dass bislang keine klinische Evidenz oder Sicherheitssignale zu Dextromethorphan bei Coronavirus-Infektionen vorliegen.

Sowohl der Molekularbiologe Krogan als auch der Chemiker Shoichet raten trotzdem zur Vorsicht. Während Krogan sagte, »ich würde Dextromethorphan nicht mehr einnehmen«, äußerte sich Shoichet etwas zurückhaltender: »Wir empfehlen nicht, dass alle die Einnahme von Dextromethorphan stoppen, aber es wäre falsch, die provirale Aktivität in unseren Versuchen nicht zu betonen«, so Shoichet. Aber natürlich brauche es weitere Untersuchungen und auch klinische Studien dazu.

Die Forscher berichten außerdem, dass Hydroxychloroquin nicht nur an die Sigmarezeptoren bindet, was sich  moderat antiviral auswirkte, sondern auch einen Ionenkanal im Herzen, das Protein hERG. Sie vermuten, dass hierüber die Nebenwirkungen wie Herz-Rhythmus-Störungen, vor denen diese Woche die Arzneimittelbehörden noch einmal warnten, zustande kommen. Ohnehin seien andere Substanzen in vitro potenter bezüglich ihrer antiviralen Wirkung gewesen. Der präklinische Krebswirkstoff PB28 binde 20-mal effizienter an die Sigmarezeptoren als Hydroxychloroquin, so Krogan, jedoch deutlich weniger an hERG, daher rechnet er nicht mit kardiotoxikologischen Effekten.