 |  | Theo Dingermann |
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08.05.2026 16:20 Uhr |
Das duktale Pankreaskarzinom gehört zu den aggressivsten Krebserkrankungen überhaupt. Es wird häufig spät erkannt und ist dann oft nicht mehr heilbar. / © Getty Images/Science Photo Library
Bei mehr als 90 Prozent aller duktalen Pankreaskarzinome (PDAC) wird das Tumorwachstum durch eine aktivierende RAS-Mutation getrieben. Der weitaus größte Anteil davon enthält Aminosäuresubstitutionen am Codon 12 des KRAS-Protein. Obwohl die direkte Inhibition von RAS lange als unmöglich galt, hat die Entwicklung der kovalent bindenden KRAS-G12C(off)-Inhibitoren Sotorasib und Adagrasib bewiesen, dass eine direkte pharmakologische Adressierung eines KRAS-Onkoproteins grundsätzlich möglich ist.
Allerdings ist der klinische Nutzen der KRAS-G12C-Inhibitoren beim PDAC begrenzt, denn KRAS-G12C-Mutationen finden sich hier lediglich bei 1 bis 2 Prozent der Patienten. Andererseits fixieren die häufigsten PDAC-assoziierten RAS-Varianten (G12D, G12V, G12R) das RAS-Onkoprotein konstitutiv in der GTP-gebundenen, aktiven Form, gegen die GDP-selektive OFF-Inhibitoren kaum wirksam sind.
Daraxonrasib (RMC-6236) wurde entwickelt, um die RAS(ON)-Form der mutierten RAS-Varianten zu blockieren. Über die klinischen Effekte bei der Behandlung des PDAC wurde erst kürzlich vorab in einer Pressemitteilung berichtet. Jetzt wurden die Daten einer Phase-I/II-Studie zu diesem Wirkstoff im Fachjournal »New England Journal of Medicine (NEJM)« publiziert.
Daraxonrasib wirkt anders als die beiden kovalent bindenden KRAS-G12C(OFF)-Inhibitoren Sotorasib und Adagrasib. Als oraler, nicht-kovalenter RAS(ON)-Multiselektiv-Inhibitor bildet Daraxonrasib einen Dreifachkomplex zusammen mit Cyclophilin A und dem GTP-gebundenen RAS-Protein. Auf diese Weise blockiert der Komplex aus Daraxonrasib und Cyclophilin A sterisch die Effektorbindung und supprimiert nachhaltig die nachgeschaltete Signalkaskade, und dies unabhängig von der spezifischen RAS-Variante.
Die multizentrische, offene Phase-I/II-Studie schloss insgesamt 168 Patienten mit vorbehandeltem, RAS-mutiertem PDAC ein, die an 16 amerikanischen Zentren behandelt wurden. Das Dosiseskalationsschema reichte von 10 bis 400 mg täglich. Für die Phase-III-Entwicklung wurden 300 mg einmal täglich als empfohlene Dosis definiert.
Das Patientenkollektiv war onkologisch anspruchsvoll. Das mediane Alter betrug 65 Jahre und für 68 Prozent der Patienten wurde ein ECOG-Performance-Status von 1 ermittelt. Das heißt, die Patienten waren hinsichtlich körperlich anstrengender Tätigkeiten eingeschränkt, waren aber gehfähig und in der Lage, leichte Arbeiten oder Büroaufgaben zu verrichten.
Alle Patienten befanden sich zum Zeitpunkt des Studieneinschlusses im Stadium IV der Erkrankung und 67 Prozent hatten Lebermetastasen. Der mediane Vorbehandlungsumfang betrug zwei systemische Therapielinien. Die häufigsten RAS-Mutationen waren KRAS G12D (39 Prozent), KRAS G12V (31 Prozent) und KRAS G12R (17 Prozent).
