 |  | Theo Dingermann |
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08.05.2026 16:20 Uhr |
Das duktale Pankreaskarzinom gehört zu den aggressivsten Krebserkrankungen überhaupt. Es wird häufig spät erkannt und ist dann oft nicht mehr heilbar. / © Getty Images/Science Photo Library
Bei mehr als 90 Prozent aller duktalen Pankreaskarzinome (PDAC) wird das Tumorwachstum durch eine aktivierende RAS-Mutation getrieben. Der weitaus größte Anteil davon enthält Aminosäuresubstitutionen am Codon 12 des KRAS-Protein. Obwohl die direkte Inhibition von RAS lange als unmöglich galt, hat die Entwicklung der kovalent bindenden KRAS-G12C(off)-Inhibitoren Sotorasib und Adagrasib bewiesen, dass eine direkte pharmakologische Adressierung eines KRAS-Onkoproteins grundsätzlich möglich ist.
Allerdings ist der klinische Nutzen der KRAS-G12C-Inhibitoren beim PDAC begrenzt, denn KRAS-G12C-Mutationen finden sich hier lediglich bei 1 bis 2 Prozent der Patienten. Andererseits fixieren die häufigsten PDAC-assoziierten RAS-Varianten (G12D, G12V, G12R) das RAS-Onkoprotein konstitutiv in der GTP-gebundenen, aktiven Form, gegen die GDP-selektive OFF-Inhibitoren kaum wirksam sind.
Daraxonrasib (RMC-6236) wurde entwickelt, um die RAS(ON)-Form der mutierten RAS-Varianten zu blockieren. Über die klinischen Effekte bei der Behandlung des PDAC wurde erst kürzlich vorab in einer Pressemitteilung berichtet. Jetzt wurden die Daten einer Phase-I/II-Studie zu diesem Wirkstoff im Fachjournal »New England Journal of Medicine (NEJM)« publiziert.
Daraxonrasib wirkt anders als die beiden kovalent bindenden KRAS-G12C(OFF)-Inhibitoren Sotorasib und Adagrasib. Als oraler, nicht-kovalenter RAS(ON)-Multiselektiv-Inhibitor bildet Daraxonrasib einen Dreifachkomplex zusammen mit Cyclophilin A und dem GTP-gebundenen RAS-Protein. Auf diese Weise blockiert der Komplex aus Daraxonrasib und Cyclophilin A sterisch die Effektorbindung und supprimiert nachhaltig die nachgeschaltete Signalkaskade, und dies unabhängig von der spezifischen RAS-Variante.
Die multizentrische, offene Phase-I/II-Studie schloss insgesamt 168 Patienten mit vorbehandeltem, RAS-mutiertem PDAC ein, die an 16 amerikanischen Zentren behandelt wurden. Das Dosiseskalationsschema reichte von 10 bis 400 mg täglich. Für die Phase-III-Entwicklung wurden 300 mg einmal täglich als empfohlene Dosis definiert.
Das Patientenkollektiv war onkologisch anspruchsvoll. Das mediane Alter betrug 65 Jahre und für 68 Prozent der Patienten wurde ein ECOG-Performance-Status von 1 ermittelt. Das heißt, die Patienten waren hinsichtlich körperlich anstrengender Tätigkeiten eingeschränkt, waren aber gehfähig und in der Lage, leichte Arbeiten oder Büroaufgaben zu verrichten.
Alle Patienten befanden sich zum Zeitpunkt des Studieneinschlusses im Stadium IV der Erkrankung und 67 Prozent hatten Lebermetastasen. Der mediane Vorbehandlungsumfang betrug zwei systemische Therapielinien. Die häufigsten RAS-Mutationen waren KRAS G12D (39 Prozent), KRAS G12V (31 Prozent) und KRAS G12R (17 Prozent).
Die klinisch relevantesten Daten lieferte eine präspezifizierte Subgruppenanalyse von 26 Patienten mit RAS-G12-Mutationen, die 300 mg Daraxonrasib als Zweitlinientherapie erhalten hatten. In dieser Gruppe zeigte sich eine objektive Ansprechrate (ORR) von 35 Prozent, darunter eine komplette Response. Die Krankheitskontrollrate (DCR) erreichte 92 Prozent. Das mediane Ansprechen trat nach 2,6 Monaten ein und hielt im Median 8,2 Monate an. Das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) betrug 8,5 Monate, das mediane Gesamtüberleben (OS) 13,1 Monate. Für alle 38 RAS-mutierten Patienten (G12, G13, Q61) in der Zweitlinie ergaben sich vergleichbare Ergebnisse: ORR 29 Prozent, medianes PFS 8,1 Monate, medianes OS 15,6 Monate.
Historisch publizierte Daten zur Zweitlinienchemotherapie beim PDAC weisen ORR von unter 10 Prozent, ein medianes PFS von zwei bis drei Monaten und ein medianes OS von fünf bis sieben Monaten. Auch wenn Quervergleiche zwischen Studien methodisch mit Vorsicht zu betrachten sind, ist der Unterschied numerisch substanziell.
In der Drittlinie und später zeigte sich erwartungsgemäß, eine geringere Wirksamkeit. Hier betrug die ORR 21 Prozent (RAS G12) beziehungsweise 20 Prozent (alle RAS-mutiert), das mediane PFS 4,3 Monate und das mediane OS 8,6 bzw. 9,0 Monate.
Behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (TRAE) jeglichen Grades traten bei 96 Prozent der Patienten auf; Ereignisse ab Grad 3 wurden bei 30 Prozent verzeichnet. Die am häufigsten berichteten TRAE umfassten Hautausschlag (88 Prozent), Diarrhö (46 Prozent), Nausea (42 Prozent), Stomatitis/Mukositis (40 Prozent), Erbrechen (31 Prozent) und Fatigue (20 Prozent). Ein Spektrum, das die Zielstruktur widerspiegelt und als On-Target-Toxizität zu werten ist.
In der 300-mg-Kohorte führten TRAE bei 48 Prozent der Patienten zu Dosismodifikationen (Unterbrechungen bei 43 Prozent, Reduktionen bei 30 Prozent), ohne dass ein einziger Therapieabbruch aufgrund von Toxizität erfolgte. Grad-5-Ereignisse wurden nicht beobachtet.
Die mittlere relative Dosisintensität lag bei 86 Prozent. Rash und gastrointestinale Ereignisse konnten durch Standardmaßnahmen effektiv kontrolliert werden. Für künftige Studien empfehlen die Autoren eine prophylaktische Strategie zur Reduktion von Grad-3-Hautreaktionen.
Die Forschenden betonen, dass die Ergebnisse einer Phase-I/II-Studie mit einer einarmigen Struktur und vergleichsweise kleinen Subgruppen nicht überinterpretiert werden dürften. Formale Vergleiche mit historischen Kontrollen blieben in ihrer Aussage eingeschränkt. Dennoch sei die Konsistenz der Aktivitätssignale über verschiedene Dosislevel, Mutationsvarianten und Therapielinien hinweg ein valides Argument für die weitere Entwicklung.
Die Studie mündet direkt in die globale, randomisierte Phase-III-Studie RASolute 302 (NCT06625320), in der Daraxonrasib gegen Standardchemotherapie in der Zweitlinie des metastasierten PDAC geprüft wird. Deren Ergebnisse werden zeigen, ob der hier sichtbare klinische Vorteil in einem kontrollierten Design bestätigt werden kann.
