Kritische Betrachtung |
 |  | Dieter Steinhilber |
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19.04.2020 08:00 Uhr |
Die meisten Vitamin-D-Effekte beziehungsweise alle genomischen Calcitriol-Wirkungen werden vom Vitamin-D-Rezeptor (VDR) vermittelt, der zur Familie der nukleären Rezeptoren gehört. Der Rezeptor pendelt zwischen dem Zytosol und dem Zellkern. Er trägt eine DNA-Bindungsdomäne und eine Ligandbindungsstelle und bildet mit dem Retinoid-X-Rezeptor (RXR) Heterodimere, die unter anderem an DR-3-Responselemente in Promotoren oder Enhancern Vitamin-D-regulierter Gene binden (Abbildung 3). Es kommt zur Rekrutierung von Coaktivatoren und zur Stimulation der Transkription entsprechender Vitamin-D-Responsgene wie »Direct Repeat-Respons«-(DR3)-Elemente, bei denen die Vitamin-D-Rezeptor-Bindestelle aus sechs DNA-Basen nach einem Abstand von drei Basen wiederholt wird.
Die Bindung von 1α,25(OH)2D3 an den Rezeptor induziert eine Konformationsänderung, die zu einer veränderten Wechselwirkung mit verschiedenen interagierenden Proteinen führt und die Rekrutierung des Rezeptors an verschiedene Enhancer-Elemente im Genom induziert. Es kommt zum Austausch von Corepressoren gegen Coaktivatoren, zur Öffnung des Chromatins in der Enhancer-Region und zur Transkriptionsaktivierung der jeweiligen Gene. Insofern kann der Vitamin-D-Rezeptor als molekularer Genschalter angesehen werden, der durch 1α,25(OH)2D3 betätigt wird.
Neue Untersuchungen mittels Chromatin-Immunpräzipitation und genomweiter Sequenzierung der vom VDR gebundenen DNA ergaben über 20.000 Bindungsstellen für den VDR im humanen Genom, von denen die meisten nicht der in Abbildung 3 gezeigten Konsensussequenz entsprechen.
Abbildung 3: Im Rahmen der Aktivierung des Vitamin-D-Rezeptors (VDR) stabilisiert die Bindung von Vitamin D an den Rezeptor VDR/RXR-Heterodimere an Vitamin-D-Response-Elementen (VDRE) in Enhancern auf der DNA. Es kommt zur Rekrutierung von Coaktivatoren und zur Stimulation der Transkription entsprechender Vitamin-D-Responsgene, wobei die aus sechs DNA-Basen (RKGSA) bestehende Vitamin-D-Rezeptor-Bindestelle nach einem Abstand von drei Basen wiederholt wird. (RXR = Retinoid X-Rezeptor, DR3-Element = Direct Repeat-Respons-Element, N = beliebige Base, R = Adenin oder Guanin, K = Guanin oder Thymin, S = Guanin oder Cytidin, A = Adenin). / Foto: Stephan Spitzer
Es wird vermutet, dass der Vitamin-D-Rezeptor mit weiteren Transkriptionsfaktoren interagiert, was die Heterogenität der Bindestellen und den pleiotropen, stark zelltypabhängigen Charakter vieler Vitamin-D-Effekte erklärt.
Interessant ist, dass in den vorliegenden genomweiten Datensätzen von unterschiedlichen Geweben und Zellen nur 54 der rund 20.000 Bindestellen in allen untersuchten Zellen beziehungsweise Geweben vorkommen. Die Daten weisen auf eine stark zellspezifische Funktion des VDR hin.
Die transkriptomweiten Analysen ergaben ferner, dass pro Zelltyp etwa 200 bis 600 primäre Vitamin-D-Responsgene existieren und dass die Gesamtzahl der Vitamin-D-regulierten Gene insgesamt deutlich über 1000 liegt (1). Die Daten legen nahe, dass die durch Vitamin D gesteuerten physiologischen Prozesse deutlich komplexer sind als bisher angenommen.
