Pharmazeutische Zeitung online
PHARM-CHF-Studie

Intensivere Betreuung lohnt sich

Kann eine apothekenbasierte, interdisziplinäre Intervention die Einnahmetreue und Lebensqualität von Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz verbessern? Ja, zeigt die PHARM-CHF-Studie, die weltweit erste randomisierte Studie mit dieser Fragestellung.
Nina Griese-Mammen
Pia M. Schumacher
Dorothea Strauch
Ulrich Laufs
Martin Schulz
26.05.2019
Datenschutz bei der PZ

Im Jahr 2017 betrug die Prävalenz der Herzinsuffizienz bei GKV-Versicherten ≥ 40 Jahren 6,0 Prozent, mit großen regionalen Schwankungen von 2,8 bis 11,9 Prozent (1, 2). Sie nimmt mit dem Alter zu und ist bei Älteren die häufigste Ursache für stationäre Krankenhausaufenthalte (1, 3, 4). Die Patienten leiden in aller Regel an weiteren Krankheiten wie Hypertonie, KHK, COPD, Depression, Diabetes, Vorhofflimmern und haben eine sehr eingeschränkte Lebensqualität.

Vor allem die Herzinsuffizienz mit reduzierter Auswurffraktion, früher systolische Herzinsuffizienz genannt, kann wirkungsvoll mit Arzneimitteln behandelt werden. Für mehrere Arzneimittelgruppen sind erhebliche Verminderungen von Krankenhausaufenthalten und Sterblichkeit nachgewiesen. Der in klinischen Studien beobachtete Effekt der leitliniengerechten Behandlung wird in der Praxis jedoch oft nicht erreicht. Das liegt einerseits am häufigen Auftreten von arzneimittelbezogenen Problemen (ABP), andererseits an der geringeren Medikamenten-Adhärenz (Einnahme- oder Therapietreue). Eine regelmäßige Medikamenteneinnahme stellt für Patienten mit zahlreichen Komorbiditäten und entsprechend vielen Arzneimitteln eine enorme Herausforderung dar. Eine niedrige Einnahmetreue bezüglich kardiovaskulärer Arzneimittel ist mit einer höheren Morbidität und Mortalität assoziiert, weshalb deren Verbesserung eine der zentralen Herausforderungen ist (5, 6).

Weltweit ist die randomisierte Evidenz zu wirksamen Interventionen sehr begrenzt und eine apothekenbasierte interdisziplinäre Interventionsstudie fehlte bislang. Die randomisierte, kontrollierte Studie PHARM-CHF (Pharmacy-based interdisciplinary intervention for patients with chronic heart failure) untersuchte die Wirksamkeit einer kontinuierlichen, interdisziplinären Intervention in Bezug auf die Verbesserung der Einnahmetreue und der Verminderung von Arzneimittelrisiken. Eingeschlossen waren Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz ≥ 60 Jahren (Tabelle 1). Die Studiendauer sollte mindestens ein Jahr pro Patient betragen. Es wurde eine durchschnittliche Studiendauer von zwei Jahren angestrebt.

Rekrutierung

Die Patienten wurden von Hausärzten, Internisten oder Kardiologen nach Prüfung der Ein- und Ausschlusskriterien rekrutiert und zufällig 1:1 in die Kontroll- oder Interventionsgruppe randomisiert (7). In der Arztpraxis fanden über den gesamten Verlauf Studienvisiten für beide Gruppen statt. In der Studiendatenbank wurden zu Beginn die Basisdaten wie Diagnosen, aktuelle Medikation, NYHA-Stadium, Blutdruck sowie Standardlaborwerte dokumentiert und Informationen zu Lebensqualität (MLHFQ) und Depression (PHQ-9) mittels validierter Fragebögen erfasst. Weitere (Telefon-) Visiten dienten der Dokumentation von patientenbezogenen Daten im Verlauf und der Erfragung von möglichen Krankenhausaufenthalten (Abbildung 1). Krankenhausaufenthalte im Studienzeitraum wurden von einem klinischen Endpunktkomitee verblindet bewertet.

Intervention

Die Interventionspatienten wurden durch Studienärzte sowie Studienapotheker interdisziplinär betreut (7). Pa­tienten der Interventionsgruppe suchten nach Randomisierung und erster ärztlicher Visite ihre vor der Randomisierung frei gewählte Apotheke auf. Die Intervention startete mit einer Medikationsanalyse Typ 2a (Brown Bag Review) (8), bei der die Gesamtmedikation der Patienten durch die Studienapotheker erfasst und auf potenzielle ABP mithilfe einer Checkliste standardisiert geprüft wurde. Für die Medika­tionsanalyse standen auch die Angaben des Arztes als Informationsquelle zur Verfügung. Das Ergebnis der Medikationsanalyse war ein interdisziplinär konsolidierter Medikationsplan, der dem Patienten ausgehändigt wurde.

Apothekenbesuche

Während der Studiendauer kam der Patient wöchentlich oder alle zwei Wochen in die Apotheke, um seine individuell gestellte und auf AMTS geprüfte Medikation zu erhalten (7). Dabei entschied der Apotheker zusammen mit dem Patienten, welche wöchentliche Dosierhilfe verwendet wurde. Das Stellen der Arzneimittel folgte den Empfehlungen der Leitlinie der Bundesapothekerkammer (BAK) (9).

Bei den Apothekenbesuchen beriet der Apotheker den Patienten zur Einnahme seiner Medikation, zur Einnahmetreue, zu seinem Gewichtsprotokoll sowie zu möglichen Wechsel- und Nebenwirkungen. Zudem wurden Blutdruck und Puls gemessen. Bei Symptomverschlechterung oder bei ABP wurde ein Arztbesuch angeraten beziehungsweise der zuständige Arzt kontaktiert. Patienten der Kontrollgruppe erhielten diese intensivierte Betreuung nicht, sie wurden unverändert von ihrem Arzt behandelt und von Apotheken ihrer Wahl mit Arzneimitteln versorgt.

Ein Teil der Intervention war die Erstellung und Pflege des jeweils aktuellen und zwischen Arzt und Apotheker abgestimmten Medikationsplans. Hierfür wurde im Vorfeld ein Modul auf der Studienhomepage programmiert. Das Schreibrecht lag bei dem betreuenden Apotheker; die Arztpraxis konnte den Medikationsplan jederzeit einsehen. Der erste auf Grundlage der Medika­tionsanalyse erstellte Medikationsplan musste vor dem ersten Stellen vom Studienarzt freigegeben werden.

Ziele der Studie

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die mittlere Einnahmetreue von drei Arzneistoffklassen bei Herzinsuffizienz in den ersten 365 Tagen (7). Betrach­tet wurden ACE-Hemmer/AT1-Rezeptor-Ant­agonisten (RAS-Inhibi­to­ren), Betablocker und Mineralocorti­coid-Rezeptor-Antagonisten (MRA). Be­rech­net wurde die Einnahmetreue über die Bestimmung der Proportion of Days Covered (PDC). Die PDC ist der Quotient aus Tagen mit Medikation (berechnete Reichweite auf Basis von Packungs­größe und verordneter Dosierung) dividiert durch die Anzahl an Tagen im Beobachtungszeitraum.

Die PDC wurde für jede der drei Arzneistoffklassen berechnet, die dem Patienten verordnet worden war. Anschließend wurde der durchschnittliche Wert ermittelt. Zur Berechnung lagen Arzneimittelabrechnungsdaten und die Dosierungsangaben der Studienärzte vor. Die PDC wurde angepasst durch die Berücksichtigung von Wechseln innerhalb einer Wirkstoffklasse (switch) sowie den Ausschluss von Krankenhaustagen und der Zeit nach dem Tod. Zudem wurde für die Berechnung der Einnahmebeginn eines wiederholt verordneten Arzneimittels an das Ende der ermittelten Reichweite der vorherigen Verordnung verschoben (stockpiling). Um einen signifikanten Unterschied zwischen den Gruppen im primären Wirksamkeitsendpunkt feststellen zu können, mussten pro Gruppe 88 Patienten eingeschlossen werden (α-Fehler = 5 Prozent, Power (1-β) = 85 Prozent).

Der primäre Sicherheitsendpunkt war die Anzahl verlorener Tage aufgrund von kardiovaskulären Krankenhauseinweisungen und Tod im ersten Studienjahr (7).

Der Anteil der Patienten mit einer PDC ≥ 80 Prozent und die Lebensqualität (Minnesota Living with Heart Failure Fragebogen Score (MLHFQ)) stellten die hauptsächlichen sekundären Endpunkte der Studie dar.

Die Intention-to-treat (ITT) Population bestand aus allen Patienten, für die Post-Baseline-Daten verfügbar waren und die keine relevanten Einschlusskriterien verletzten. Patienten der Interventionsgruppe, für die kein konsolidierter Medikationsplan vorlag (zum Beispiel weil kein Medikations­review durchgeführt wurde) und die damit nicht in Übereinstimmung mit dem Studienprotokoll randomisiert wurden, wurden nicht in die ITT-Population eingeschlossen (7).

Teilnehmer

An der Studie nahmen 31 Studienärzte (Hausärzte, Internisten oder Kardiologen) und 69 Apotheken aus neun Bundesländern teil. Insgesamt wurden 258 Patienten randomisiert (10). Nach Ausschluss von 21 Patienten wegen Verletzung von Einschlusskriterien oder einem fehlenden Start der Intervention in der Apotheke bestand die Interventionsgruppe aus n = 110 und die Kontrollgruppe aus n = 127 Patienten. Die Patienten waren durchschnittlich 74 Jahre alt, überwiegend männlich (62 Prozent) und erhielten im Mittel neun verschiedene Arzneimittel (Tabelle 2). Die häufigste Gesamtbeobachtungsdauer pro Patient lag bei zwei Jahren. Für einen wöchentlichen Besuch entschieden sich 81 Prozent der Patienten, 19 Prozent besuchten die Apotheke alle zwei Wochen. Die Interventionspatienten zeigten insgesamt eine sehr hohe Bereitschaft, das Leistungsangebot der Apotheken anzunehmen: 96 Prozent der angesetzten Besuchstermine wurden wahrgenommen.

Die mittlere Einnahmetreue bezogen auf die drei Arzneistoffklassen lag vor Studienbeginn wie erwartet bei 68 Prozent. Nur 43 Prozent der Patienten hatten an mindestens 80 Prozent der Tage Medikation zur Verfügung (PDC ≥ 80 Prozent) und konnten somit vor Studienbeginn als einnahmetreu (adhärent) klassifiziert werden.

Einnahmetreue

Im ersten Studienjahr lag die mittlere Einnahmetreue (primärer Wirksamkeitsendpunkt) in der Interventionsgruppe bei 91,2 Prozent (10). Sie war signifikant 5,7 Prozentpunkte höher als in der Kontrollgruppe (p = 0,007) (Abbildung 2). Der Anteil einnahmetreuer Patienten in den ersten 365 Tagen (PDC ≥ 80 Prozent) stieg in der Interventionsgruppe von 44 Prozent auf 86 Prozent und in der Kontrollgruppe von 42 Prozent auf 68 Prozent (Abbildung 3). Dies entspricht einem signifikanten Unterschied von 18 Prozentpunkten (p = 0,005). Die Chance (odds), als einnahmetreu klassifiziert zu werden, war in der Interventionsgruppe etwa dreifach höher als in der Kontrollgruppe. Die number needed to treat (NNT) ist 5,6.

Besonders deutlich zeigte sich die Verbesserung der Einnahmetreue bei Betablockern. Hier wurde innerhalb eines Jahres ein Unterschied von 8,4 Prozent zur Kontrollgruppe erreicht (p = 0,003), wobei dieser Effekt auch im zweiten Jahr signifikant war. Der Anteil einnahmetreuer Patienten in der Interventionsgruppe war mit 86 Prozent ebenfalls signifikant höher als mit 69 Prozent in der Kontrollgruppe (p < 0,01). Auch dieser Effekt hielt im zweiten Studienjahr mit 82 Prozent versus 58 Prozent an (p < 0,05). Bei den RAS-Inhibitoren konnte im ersten Jahr ebenfalls ein signifikanter Unterschied zwischen den einnahmetreuen Patienten in der Interventions- und der Kontrollgruppe gezeigt werden (87 Prozent versus 75 Prozent, p < 0,05). MRA wurden einer zu geringen Anzahl an Patienten verordnet, um eine signifikante Veränderung zwischen Interventions- und Kontrollgruppe feststellen zu können.

Lebensqualität

Der negative Effekt einer Herzinsuffizienz auf die Lebensqualität der Patienten ist gut bekannt und deren Verbesserung ein entscheidendes Ziel des Therapiemanagements. Im Rahmen der Studie wurde mit einem validierten Fragebogen (Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire, der auch im Rahmen von Arzneimittelzulassungen und Wirtschaftlichkeitsbewertungen akzeptiert ist) die gesundheits­bezogene Lebensqualität erfasst (11, 12). Mithilfe dieses Fragebogens wurde ermittelt, inwieweit Patienten mit Herzinsuffizienz in den letzten vier Wochen an der von ihnen gewünschten Lebensweise durch ihre Herzinsuffizienz gehindert wurden. Im ersten Jahr verbesserte sich die gesundheitsbezogene Lebensqualität deutlicher in der Interventions- als in der Kontrollgruppe, jedoch ohne signifikanten Unterschied (10). Die Lebensqualität stieg im zweiten Studienjahr in der Interventionsgruppe weiter an, während sie sich in der Kontrollgruppe verschlechterte. Der Unterschied war mit 7,8 Punkten nicht nur signifikant (p = 0,02), sondern auch klinisch relevant. Verglichen mit der ansonsten eher moderaten Verbesserung in anderen Studien mit ähnlichen Interventionen, sind die hier beobachtete Verbesserung und der signifikante Unterschied nach zwei Jahren bemerkenswert und klinisch bedeutsam.

Sicherheit

Der primäre als auch alle weiteren Sicherheitsendpunkte zeigten keine signifikanten Unterschiede zwischen den beiden Gruppen (10). Bei der Auswertung der Todesfälle bis zum Ende der Studie zeigte sich eine numerisch häufigere Anzahl in der Kontrollgruppe (21 Prozent versus 18 Prozent, p = 0,55).

Diskussion und Schlussfolgerungen

Eine niedrige Einnahmetreue stellt ein relevantes Problem bei der Arzneimitteltherapie herzinsuffizienter Patienten dar. Gleichzeitig bietet sie einen Ansatzpunkt, wie Patienten und Heilberufler zusammen die Effektivität der Therapie verbessern können. Die PHARM-CHF-Studie ist weltweit die erste prospektive randomisierte Studie, die den Effekt einer kontinuierlichen und interdisziplinären Intervention auf die Einnahme­treue bei Patienten mit Herzinsuffi­zienz untersucht hat. Die Intervention der PHARM-CHF-Studie verbesserte die mittlere Einnahmetreue von drei kombiniert betrachteten Arzneistoffklassen bei Herzinsuffizienz und erhöhte gleichzeitig den Anteil einnahmetreuer Pa­tienten signifikant und relevant. Die Anzahl an Patienten, die die Interven­tion erhalten müssen, um einen Patienten als einnahmetreu zu klassifizieren (NNT), ist mit weniger als sechs sehr niedrig. Die Intervention führte zudem zu einer klinisch bedeutsamen Verbesserung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität der Patienten.

In systematischen Übersichtsarbeiten haben sich vor allem multidisziplinäre Strategien mit komplexen Interventionen als besonders wirksam hinsichtlich einer Verbesserung der Einnahmetreue erwiesen (13, 14). Je nach Muster und Ursache für eine geringe Einnahme­treue sind unterschiedliche Maßnahmen notwendig, die auf den Patienten zugeschnitten werden sollten. Zudem gibt es keine Evidenz, dass eine geringe Einnahmetreue »geheilt« werden kann. Daher sind kontinuierliche Interventionen für eine nachhal­tige Verbesserung notwendig.

Die Intervention der PHARM-CHF-Studie ist interdisziplinär, adressiert verschiedene wichtige Aspekte wie Einnahmetreue, AMTS und Symptom­kontrolle und ist – besonders relevant – regelmäßig und kontinuierlich. Sie kann entscheidend zur Verbesserung der Einnahmetreue und der Lebensqualität von Patienten mit Herzinsuffizienz beitragen.

Mehr von Avoxa