Hoffnung und Herausforderung |
 |  | Sina Oppermann |
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23.10.2022 08:00 Uhr |
Die Wirksamkeit und Sicherheit der CAR-T-Zellen werden derzeit in mehr als 500 klinischen Studien bei einer ganzen Reihe solider Tumoren untersucht, unter anderem bei Melanomen, Darm-, Brust-, Prostata-, Lungen- und Leberzellkrebs sowie bei Gehirntumoren und Neuroblastomen (Tabelle 3; Übersicht aller Studien unter clinicaltrials.gov).
Der große Durchbruch der CAR-T-Zelltherapie bei soliden Tumoren steht noch aus. Hier sind einige Schwierigkeiten zu überwinden. So muss ein geeignetes Zielantigen vorhanden sein, das im optimalen Fall ausschließlich von den Tumorzellen exprimiert wird. Ist dies zusätzlich auf gesundem Gewebe vorhanden, kann es ähnlich wie bei CD19-CAR-T-Zelltherapien zu einer On-Target-off-Tumor-Toxizität kommen. Aufgrund der langen Lebenszeit der CAR-T-Zellen in vivo können Off-Target-Effekte fatale Folgen für die Patienten haben.
| Entwicklungsstatus | Indikationen |
|---|---|
| zugelassen | diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom (DLBCL)akute lymphatische Leukämie (ALL)primär mediastinales B-Zell-Lymphom (PMBCL)Mantel-Zell-Lymphom (MCL)Follikuläres Lymphom (RR-FL)Multiples Myelom (MM) |
| fortgeschrittene Studien (Auswahl) | akute myeloische LeukämieMultiples MyelomMelanomBauchspeicheldrüsenkrebs-Metastasen |
| erste Tests am Menschen (Phase-III-Studien, Auswahl) | solide Tumoren in Brust, Lunge, Darm, Prostata und Gehirn (Glioblastom)Neuroblastome |
| Entwicklung | HIV-InfektionAutoimmunerkrankungen |
Weitere Hürde: die Erreichbarkeit des soliden Tumors. Die CAR-T-Zellen müssen nach der Infusion in die Blutbahn erst den Weg zum Tumor finden und bei Gehirntumoren zusätzlich die Blut-Hirn-Schranke überwinden. Zudem erschwert ein immunsuppressives Tumor-Mikromilieu (Tumor Microenvironment) das Überleben der CAR-T-Zellen durch niedrige Sauerstoff- und Glucosespiegel sowie immunsuppressive Faktoren.
Eine allgemeine Herausforderung der CAR-T-Zelltherapie ist die Resistenzbildung. Als mögliche Ursachen für ein Therapieversagen wird eine unzureichende Proliferation oder Persistenz der CAR-T-Zellen im Organismus des Patienten diskutiert. Grund für ein tumorzellvermitteltes Therapieversagen kann der Antigen-Escape sein. Durch Herunterregulieren oder völligen Verlust des Zielantigens verbergen sich die Tumorzellen vor den CAR-T-Zellen, wodurch es nach anfänglichem Ansprechen zu einem Rezidiv kommen kann.
Die CAR-T-Zelltherapie wird derzeit bei einer Reihe solider Tumoren untersucht; das lässt viele Krebspatienten hoffen. / Foto: Adobe Stock/Harnpon
Bei Patienten mit Multiplem Myelom wurde unter der Zelltherapie ein homozygoter Verlust des Zielantigens BCMA festgestellt. Vermutlich ist das der Grund für das nur kurze progressionsfreie Überleben (weniger als zwölf Monate bei 45 Prozent der Patienten) nach der Therapie mit Idecabtagen Vicleucel. In präklinischen Studien werden weitere Zielantigene für das Multiple Myelom untersucht, die zur Resistenzüberwindung eingesetzt werden können. Ein neuer Ansatz zur Überwindung des Antigenverlusts bei CD19-positiven Leukämien und Lymphomen ist das »Multi-Antigen-Targeting«, ein simultanes Targeting von CD19 und CD22.
Neben dem Antigen-Escape-Phänomen kann die CAR-T-Zellfunktion durch Hochregulierung immunologischer Checkpoints wie PD-L1 behindert werden. Eine mögliche Kombination der CAR-T-Zellen mit dem Anti-PD1-Antikörper Pembrolizumab wird in einer Phase-1-Studie getestet.
