Hoffnung und Herausforderung |
 |  | Sina Oppermann |
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23.10.2022 08:00 Uhr |
Nach Bindung an das Antigen aktivieren die Co-SD CD28 und CD3ζ nachgeschaltete Signalkaskaden, die bei den T-Zellen zu Aktivierung, Proliferation und Sekretion von inflammatorischen Zytokinen (Interleukine, Interferon-γ, IFN-γ) und Chemokinen führen. Weitere Immunzellen und Makrophagen werden angelockt. Letztlich kommt es zur Apoptose und Nekrose der Zielzellen.
Das Immunsystem lernt dadurch, die Krebszellen aufzuspüren und den Tumor zu bekämpfen (Abbildung 2). Während die Tumorzelle stirbt, behält die CAR-T-Zelle ihre Funktionalität und verbleibt im Körper. So können Millionen von Krebszellen eliminiert werden.
Abbildung 2: Mechanismus: Die CAR-T-Zelle (Effektorzelle) erkennt mithilfe des CAR gezielt die Zellen, die das entsprechend passende Antigen exprimieren, zum Beispiel CD19-positive B-Zellen. Letztlich kommt es zur Apoptose und Nekrose der Zielzellen. Modifiziert nach »CAR T Cell Therapy Mechanism« (2022) / Foto: PZ/Stephan Spitzer
Die Herstellung der autologen CAR-T-Zellen ist in den gesamten Behandlungsprozess integriert und erfolgt nach streng qualitätskontrollierten Schritten.
Zunächst werden die relevanten T-Lymphozyten (T-Zellen) aus dem Blut des Patienten mittels Leukapherese (Apherese) isoliert. Die isolierten Leukozyten werden kryokonserviert und an spezielle Herstellungslabore versendet (die restlichen Blutbestandteile werden dem Patienten rückinfundiert) und dort isoliert und in einem ersten Schritt aktiviert. Die T-Zellen können sich anschließend außerhalb des Körpers vermehren.
Nun erfolgen die genetische Modifikation und der Einbau des CAR mithilfe viraler Gentransfervektoren (retrovirale oder vom humanen Immundefizienzvirus 1, HIV-1, abgeleitete lentivirale Vektoren), die die genetische Information für den CAR übertragen und stabil in das Genom der T-Zellen inserieren. Dadurch wird die genetische Sequenz für den CAR bei Aktivierung und Teilung der T-Zellen an jede Tochterzelle weitergegeben.
Eine umfangreiche Labordiagnostik ist nötig, bevor die Herstellung der gentechnisch modifizierten T-Zellen beginnen kann. / Foto: Adobe Stock/Innovative Creation
Die entstandenen CAR-modifizierten Zellen werden einige Tage im Labor zu Millionen von CAR-T-Zellen expandiert, kryokonserviert und in speziellen Transportbehältnissen an das Behandlungszentrum zurücktransportiert. Nach sorgfältiger Qualitätskontrolle und Auftauen auf Station werden die individuell patientenspezifisch hergestellten CAR-T-Zellen dem Patienten reinfundiert. Die Dosis der infundierten Zellen variiert je nach Therapie zwischen 106 und 109 Zellen pro Dosis (siehe Fachinformationen).
CAR-T-Zellen können Tumorzellen in Blut, Knochenmark und Lymphknoten gut erreichen, während dies bei soliden Tumoren erschwert ist. Durch Vermehrung der CAR-T-Zellen im Körper kommt es über die Zeit zu einer »Wirkstoff«-Erhöhung. Nach Verschwinden der Tumorzellen können die CAR-T-Zellen im Patienten persistieren und bei Rezidiven erneut aktiv werden.
