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Sarkoidose

Granulome in vielen Organen

Von Professor Dr. Michael Schmidt / Die Sarkoidose galt lange als Haut- oder Lungenerkrankung. Aber tatsächlich können die typischen gutartigen Bindegewebsknötchen, sogenannte Granulome, in allen Organen auftreten. Eine Sarkoidose wird oft verkannt, ist nicht ansteckend und medikamentös nicht heilbar. Spontanremissionen sind jedoch häufig.
20.09.2018
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Sarkoidose, auch Morbus Boeck genannt, ist eine seltene entzündliche Erkrankung, die prinzipiell im ganzen Körper auftreten kann. Ärzte sprechen daher von einer Multisystemerkrankung. Sie weist sehr unterschiedliche Krankheitsverläufe von Spontanheilung bis zu schwerem Leiden auf. Manche Patienten sind asymptomatisch, andere leiden an Symptomen wie Unwohlsein, trockenem Husten oder Atemnot, Lymphknotenschwellung, Flecken und Knötchen der Haut. Ist das Herz betroffen, kann dies sogar tödlich enden.

Patienten mit Sarkoidose haben oft einen langen diagnostischen Weg hinter sich, bis endlich die richtige Diagnose gestellt wird. Apotheker sind Vertrauenspersonen, was die Therapie betrifft. Sie sollten über diese Erkrankung mit ihren vielfältigen Erscheinungsformen und deren wissenschaftlich fundierte Behandlung Bescheid wissen, um die Betroffenen gut beraten zu können.

Krankheitsursachen unbekannt

Immer wieder wurden Tuberkulose-Erreger oder andere Mykobakterien als infektiöses Agens vermutet. Seit mehr als 100 Jahren suchen Ärzte und Forscher nach einem spezifischen Krankheitserreger – bis heute erfolglos. Die Metalle Beryllium, Titanium, Zirkonium, Aluminium oder der Quarz Kristobalit lösen eine granulomatöse Entzündung aus, die histopathologisch der Sarkoidose sehr ähnelt, sich jedoch nie zu einer Multisystemerkrankung auswächst.

Was auch immer der Auslöser der Erkrankung ist: Er aktiviert das Makrophagensystem, kann selbst aber durch die körpereigene Makrophagen-Immunabwehr nicht ausgeschaltet werden und ruft eine chronische lymphozytäre T-Zell-Entzündung hervor, die nicht auf ein Organ begrenzt ist.

Es entstehen entzündliche Granulome (knotenartige, gutartige Gewebsvermehrungen) aus Lymphozyten und Makrophagen, um das angreifende Agens zu isolieren (Abbildung): eine entwicklungsgeschichtlich primitive Abwehrreaktion gegen Bakterien, die bei bestimmten Infektionserkrankungen auftreten kann.

Sehr wahrscheinlich liegt der vermehrten Neigung zur Granulombildung eine genetische Disposition zugrunde; dafür sprechen schon die familiären Häufungen. Man findet tatsächlich in der HLA-Region Veränderungen, die mit einer Sarkoidose-Erkrankung verknüpft sind. Damit könnte es sich um eine genetisch definierte granulomatöse Entzündungsreaktion auf viele verschiedene exogene Faktoren handeln.

Hohe Dunkelziffer

Grundsätzlich kann eine Sarkoidose in jedem Alter beginnen. Am häufigsten tritt sie zwischen dem 20. und 40. Lebensjahr auf und verläuft interindividuell ganz verschieden. Frauen sind deutlich häufiger betroffen als Männer.

Für Deutschland kann man eine Prävalenz von 44/100 000 Einwohner und eine Inzidenz mit 9,6 Neuerkrankungen/100 000 Einwohner/Jahr annehmen. Diese Statistik erfasst natürlich nur die klinisch diagnostizierten Fälle. In Schweden wurde den klinischen Prävalenzen (64/100 000 E) die autoptisch gesicherten gegenübergestellt: Es waren 640/100 000 Einwohner. Das bedeutet eine Dunkelziffer mit dem Faktor 10. Daraus kann man schließen, dass viele Menschen mit asymptomatischer subklinischer Sarkoidose leben und ihre Erkrankung zu Lebzeiten nicht erkannt wird.

Zudem gibt es merkwürdige Häufungsphänomene. Raucher haben seltener eine Sarkoidose als Nichtraucher. Es wird vermutet, dass Bestandteile des Rauchs suppressiv auf das Makrophagensystem einwirken. Krankenschwestern und -pfleger haben eine bis zu 7,5-fach höhere Prävalenz, ähnlich wie Feuerwehrleute. Hier könnte die berufliche Belastung mit Chemikalien, Aerosolen oder Gasen eine Rolle spielen.

Nach Grippe-Epidemien findet man eine höhere Inzidenz; diese nimmt außerdem in Frühjahr und Frühsommer zu. Wahrscheinlich werden dann mehr Patienten geröntgt und die Granulome in der Lunge dabei zufällig entdeckt. In nördlichen Ländern erkranken mehr Menschen an Sarkoidose als in den südlichen, was auf genetische Einflüsse schließen lässt, aber auch zu Spekulationen über die Sonneneinstrahlung geführt hat.

Die Symptome einer Sarkoidose hängen einerseits davon ab, ob es sich um eine akute oder chronische Erkrankungsform handelt, und andererseits vom Manifestationsort. Das führt zu einem außerordentlich vielfältigen Erscheinungsbild.

Akute Sarkoidose mit guter Prognose

Nur 5 Prozent aller Sarkoidose-Fälle entfallen auf die akute Form, von der sich die Betroffenen in der Regel wieder erholen. Sie klagen oft über Fieber, Husten und Muskelschmerzen sowie über verminderte Leistungsfähigkeit oder Kurzatmigkeit.

Die häufigste Form der akuten Sarkoidose ist das Löfgren-Syndrom mit Fieber, Müdigkeit und Gelenkschmerzen. Typisch sind eine Lymphknotenvergrößerung an der Lungenwurzel (Lungenhilus), im Mediastinum beidseits (Mittelfellraum in der Brusthöhle), eine Arthritis meist der Sprunggelenke und ein Erythema nodosum.

Das Erythema nodosum ist keine Hautsarkoidose, sondern eine immunologische Begleitreaktion bei diversen Entzündungen, unter anderem bei Infektionen, chronischen Entzündungen oder als unerwünschte Arzneimittelwirkung. Es ist Bestandteil des Löfgren-Syndroms. Die livid-roten, schmerzhaften, subkutanen Knoten, die bis zu handtellergroß werden können, entwickeln sich innerhalb weniger Tage meist an den Unterschenkeln und klingen in vier bis sechs Wochen als »blaue Flecken« wieder ab.

Eine seltenere Variante der akuten Sarkoidose ist das Heerfordt-Syndrom. Kennzeichnend sind eine Entzündung der Regenbogenhaut der Augen (Uveitis) und der Speicheldrüsen (Parotitis) sowie eine Gesichtslähmung (Fazialisparese), kombiniert mit hohem Fieber.

Die akute Sarkoidose klingt fast immer spontan innerhalb von drei Monaten ab. Man behandelt sie symptomatisch mit oralen oder lokalen Analgetika, kalten Umschlägen, Immobilisierung und möglichst nicht mit systemischen Corticosteroiden. Die Prognose ist gut. Jedoch gehen etwa 5 Prozent in eine chronische Erkrankung über.

Chronische Sarkoidose mit vielen Symptomen

Die chronische Sarkoidose beginnt schleichend und kann lebenslang persistieren. Man findet sie im ganzen Körper mit unterschiedlicher Häufigkeit (Tabelle 1) und oft an mehreren Organen gleichzeitig.

Die Lunge und das Mediastinum sind fast immer betroffen. Die Erkrankung fällt oft bei einer Röntgenaufnahme auf. Typisch ist die Diskrepanz zwischen hochgradig pathologischen Verschattungen und nahezu fehlender Symptomatik. Man kann vier Röntgentypen unterscheiden, die nicht unbedingt den klinischen Verlauf widerspiegeln; daher spricht man heute nicht mehr von Stadien. Bei Rö-Typ I kommt es bei 55 bis 90 Prozent, bei Rö-Typ II bei 40 bis 70 Prozent und bei Rö-Typ III immerhin noch bei 10 bis 20 Prozent der Patienten zu Spontanremissionen. Der Rö-Typ IV zeigt die Fibrosierung der Lunge, die irreversibel ist.

Etwa jeder fünfte Patient leidet an einer Hautsarkoidose mit Knoten, Knötchen und derben Platten, vor allem im Gesicht. Insgesamt zeigt sich ein sehr vielfältiges klinisches Bild, das ohne Biopsie kaum zu klären ist.

Das Auge ist bei 20 bis 50 Prozent der Patienten betroffen und zwar als Uveitis, (Kerato-)Konjunktivitis, Makulopathie oder Optikusneuritis. Diese Augenentzündungen können zur Erblindung führen.

Etwa 10 bis 15 Prozent der Patienten entwickeln eine Neurosarkoidose, häufig als einzige Manifestation. Das klinische Bild ist extrem vielfältig: aseptische Meningitis, Granulombildung an den Hirnnerven, im Gehirn und Rückenmark, Polyneuropathie oder asymptomatische Muskelgranulome. Die Prognose hängt von der Lokalisation ab. Narben führen oft zu bleibenden Funktionsausfällen.

Am Herzen manifestiert sich die chronische Sarkoidose bei mindestens jedem fünften Patienten. Wenn sie das Reizleitungssystem trifft, treten früh Herzrhythmusstörungen auf. Bei der seltenen Arteriitis der Koronarien entsteht ein Herzinfarkt. Bei Befall des Myokards wird sie lange nicht entdeckt; später kommt es zur Herzinsuffizienz. Wegen des häufigeren plötzlichen Herztods ist die Herz-Sarkoidose gefürchtet.

Die Sarkoidose der weiblichen inneren Sexualorgane ist eine Rarität, die zur Unfruchtbarkeit führt. Die üblichen Verhütungsmaßnahmen einer Patientin unterscheiden sich nicht von denen gesunder Frauen. Ob eine Schwangerschaft die Gesundheit von Mutter oder Kind gefährdet, hängt vom Schweregrad der Manifestation an Lunge oder Herz ab. Während einer hoch dosierten Therapie mit Corticosteroiden oder Immunsuppressiva sollte die Patientin nicht schwanger werden.

Wahrscheinlich alle granulomatösen Entzündungen können mit einer Hyperkalzämie, also erhöhten Calcium-Blutspiegeln einhergehen (5). Neben der Sarkoidose ist das zum Beispiel auch von Tuberkulose, Lepra, Pilzinfektionen, Wegenerscher Granulomatose und Morbus Crohn bekannt. Die Ursache: Aktivierte Makrophagen der Granulome regulieren die extrarenale 1α-Hydroxylase hoch und konvertieren so vermehrt 25-OH-Vitamin D zu 1,25-OH2-Vitamin D. Ein zweiter Weg ist die Produktion eines Parathormon-related-Peptide, das Calcium aus dem Skelett freisetzt. Es kommt zu Herzrhythmusstörungen, Übelkeit, Erbrechen, Obstipation, Polyurie, Nierensteinen, Schläfrigkeit bis Koma, psychiatrischen Störungen und Muskelschwäche.

Diagnostik per Biopsie

Aus differenzialdiagnostischen Gründen ist die zytologische oder histologische Sicherung der Diagnose unerlässlich (Tabelle 2). Mediastinale Lymphknoten kann der Arzt ultraschallgesteuert über ein spezielles Bronchoskop punktieren, Lunge und Bronchienwand bronchoskopisch biopsieren.

Die Hautmanifestation ist einfach biopsierbar, ebenso die Knötchen an Leber, peripheren Lymphknoten, Muskulatur, Speicheldrüse, Niere oder an den Knochen. Beim Befall von Nervensystem, Auge oder Herz macht man sich die multiple Organbeteiligung zunutze und sucht ungefährlichere Biopsie-Stellen. Zur Suche hat sich die Fluordesoxyglucose-Positronenemissionstomografie (PET) mit simultaner Computertomografie sehr bewährt.

Die Laboruntersuchungen dienen nicht der eigentlichen Sarkoidose-Diagnose, sondern zur Beurteilung von Aktivität und Verlauf der Erkrankung. Das Angiotensin konvertierende Enzym (ACE) spiegelt die gesamte Granulommasse des Körpers wider. Ein erhöhtes Gammaglobulin und die beschleunigte Blutkörperchensenkung weisen auf einen aktiven Entzündungsprozess hin. Der lösliche Interleukin-2-Rezeptor gibt einen Hinweis auf die Lymphozyten-Aktivierung, das Neopterin auf den Makrophagen-Umsatz in den Granulomen.

Die Messung des Serum-Calciums hat andere Gründe: Die immer wieder auftretende Hyperkalzämie könnte gefährlich sein. Gefürchtet sind vor allem Herzrhythmusstörungen und die zentralnervösen Ausfälle.

Therapie mit systemischen Corticosteroiden

Die akute Sarkoidose sollte nur symptomatisch behandelt werden. Ältere klinische Studien, die heutigen Anforderungen nicht mehr genügen würden, begründen diese Haltung: Patienten, die mit Corticosteroiden behandelt wurden, hatten häufiger Rezidive und Übergänge in die chronische Verlaufsform.

Extrapulmonale Sarkoidosen müssen mit oralen Corticosteroiden in oft hoher Dosierung (bis 200 mg Prednisolon täglich) therapiert werden. Ziel ist, die Verschlechterung von Organfunktionen durch vernarbende Granulome, so bei Manifestation an Auge, Herz, Niere oder Nerven, zu verhindern. Manche Organe können lokal mit Corticoiden behandelt werden, zum Beispiel Haut oder Auge. Die Sarkoidose der Mediastinal-Lymphknoten ist keine eigenständige Therapieindikation, weil sie zu keiner Beeinträchtigung führt.

Bei einer Lungensarkoidose ist das Ziel, durch Corticosteroide eine irreversible Fibrosierung zu verhindern und Husten und Atemnot zu verbessern. Die klinischen Studien lassen aber keine sichere Aussage zu, wie oft eine Lungenfibrosierung tatsächlich zu verhindern ist. Hingegen erreicht man fast immer eine gute Reduktion der Symptome. Da bei Rö-Typ I und II Spontanremissionen häufig sind, beobachtet man zunächst den Krankheitsverlauf. Ist Husten das einzige Symptom der Bronchialsarkoidose, kann man auch auf inhalative Corticosteroide zurückgreifen. Wenn jedoch die Symptomatik zunimmt, sich die Lungenfunktion verschlechtert, der Röntgentyp höher eingestuft wird und wenn die Aktivitätsmarker im Blut ansteigen, ist eine orale Corticosteroid-Therapie zwingend geboten. Diese vier Kriterien werden auch zur Verlaufs- und Therapiekontrolle verwendet.

Man beginnt bei Lungensarkoidose mit 0,5 bis 1,0 mg Prednisolon (-äquivalent)/kg Körpergewicht/Tag für vier bis acht Wochen, je nach Ansprechen auf die Therapie. Anschließend reduziert man stufenweise um 10 mg (absolute Dosis) monatlich, bis die Dosisstufe 10 bis 15 mg erreicht wird. Erfahrungsgemäß ist nun meist mit Rezidiven zu rechnen. Langjährige Erfahrung spricht dann für monatlich stufenweise Reduktionsversuche um jeweils 2,5 mg Prednisolon Tagesdosis unter strikter Beobachtung des Verlaufs bis zur minimal effektiven Dosis.

Bei einigen Patienten kann die Cortisontherapie letztlich abgesetzt werden. Bei Rezidiven steigt man mit der letzten effektiven Dosisstufe wieder ein.

Die meisten Patienten sprechen gut auf Corticosteroide an. Man kann nach einigen Monaten die tägliche Prednisolon-Dosis unter 7,5 mg drücken (sogenannte Cushing-Schwelle) oder ganz absetzen. Einige Patienten brauchen aber zur Stabilisierung deutlich höhere Dosen, sprechen nicht richtig an oder bekommen Rezidive. Dann muss man medikamentöse Alternativen für die Dauertherapie erwägen (2).

Alternativen zu Corticosteroiden

Das Problem aller Therapiestudien bei seltenen Krankheiten gilt auch für die Sarkoidose: Man muss sich mit kleinen Fallzahlen begnügen, worunter die statistische Aussage leidet. Ärzte müssen auf dieser Basis für und mit den Patienten wichtige Entscheidungen treffen.

Methotrexat (MTX) gilt als Alternative erster Wahl. Die klinischen Studien umfassen mehr als 400 Patienten und zeigen einen Therapieerfolg in 23 bis 100 Prozent; das bedeutet Verbesserung der Lungenfunktion, Reduktion der Symptome und Senkung der Corticosteroid-Dosis. Man gibt 5 bis 15 mg einmal wöchentlich und kann darunter langsam die Corticosteroid-Dosis unter die Cushing-Schwelle senken.

MTX-Monotherapien sind nicht effektiv. Die häufigsten unerwünschten MTX-Wirkungen sind gastrointestinale Beschwerden, Leber und Lungenschäden, Knochenmarkschäden und Infektanfälligkeit. Die Dosierung ist an die Nierenfunktion anzupassen (www.nierenrechner.de).

Azathioprin (AZA) wurde in klinischen Studien an rund 70 Patienten untersucht und zeigte dabei einen Therapieerfolg bei bis zu drei Viertel der Patienten. Die Corticosteroid-Dosis konnte unter 7,5 bis 10 mg täglich gesenkt werden. Wahrscheinlich gibt es darin keinen relevanten Unterschied zwischen AZA und MTX. Typische AZA-Nebenwirkungen sind gastrointestinale Beschwerden, Hautrötungen, Fieber mit Krankheitsgefühl und Infektanfälligkeit. Da Patienten mit dem seltenen Thiopurin-S-Methyltransferase-Defekt eine schwere Knochenmarkdepression entwickeln, muss dieser Defekt vor Therapiebeginn ausgeschlossen werden. Außerdem ist auf die zahlreichen Wechselwirkungen mit AZA zu achten.

Für Mycophenolat-mofetil gibt es nur retrospektive Studien. Womöglich ist es bei Neuro- oder Augensarkoidose wirksam. Es sollte nur in kontrollierten klinischen Studien eingesetzt werden. Für Cyclophosphamid oder Cyclosporin A fehlt die wissenschaftliche Evidenz.

Die First-line-Therapie wird weiterhin die Gabe oraler Corticosteroide bleiben. Bei Therapieversagen wird in der second line zusätzlich Methotrexat und alternativ Azathioprin zusammen mit Cortison gegeben. Ziele sind Stabilisierung der Sarkoidose-Krankheit und Senkung der Cortison-Dosis.

Osteoporose-Prophylaxe

Viele Patienten brauchen eine lang dauernde Corticosteroid-Therapie. Wegen der Neigung zur Hyperkalzämie sind Vitamin-D- oder Calciumgaben zur Osteoporose-Prophylaxe sehr umstritten (6). Man empfiehlt, kein Calcium zu geben und Vitamin D3 niedrig zu dosieren (400 IU; 10 µg). Dabei sind die Serum-Calciumkonzentrationen regelmäßig zu kontrollieren.

Zukünftige Therapieoptionen

Neben der Suche nach dem auslösenden Agens steht die Entwicklung neuer Therapieoptionen im Fokus der Forschung. Bis heute gibt es in Deutschland keine zugelassenen spezifischen Sarkoidose-Medikamente. Untersucht werden unter anderem Wirkstoffe, die bereits in anderen Indikationen zugelassen sind (2).

Das Antirheumatikum Leflunomid wurde an mehr als 100 Patienten mit Sarkoidose der Lunge, der Augen und anderen extrathorakalen Formen in Studien untersucht. Sieben bis acht von zehn Patienten erreichten damit eine Symptomkontrolle und Funktionsverbesserung. Die üblichen unerwünschten Wirkungen sind gastrointestinale Beschwerden, Hautrötung, Haarausfall, Anämie und periphere Neuropathie. Auch wegen der sehr langen Halbwertszeit ist Vorsicht geboten.

Eine hoffnungsvolle Alternative sind Tumornekrosefaktor-α-Blocker (TNFα-Inhibitoren) geworden. Infliximab als monoklonaler TNFα-Antikörper wurde inzwischen in 18 Studien an insgesamt 511 Patienten untersucht. Auf Infliximab sprachen 29 bis 100 Prozent der Patienten an, in den größeren Studien 81 Prozent. In einer kleinen Studie mit 66 Patienten mit nicht stabilisierbarer Neurosarkoidose sprachen rund drei Viertel auf den TNF-α-Blocker an (3). Weitere Studien bei extrapulmonalen Sarkoidosen sind unterwegs.

Auch die TNFα-Inhibitoren Adalimumab und Golimumab sind Erfolg versprechend; man wird weitere Studienergebnisse abwarten müssen. Etanercept als TNFα-Rezeptorblocker hatte in kleinen Studien jedoch wenig Effekt.

Rituximab ist ein monoklonaler Antikörper gegen den CD20-Rezeptor auf B-Lymphozyten. Die Studienergebnisse an kleinen Fallzahlen lassen noch keine sichere Aussage zu. 

Literatur

(1) Amthor, M. J., Histomorphologische Differentialdiagnose der Sarkoidose. In Kirsten, D., Magnussen, H. (Hrsg.), Sarkoidose UP-Date 2000. Interpneu-Verlag Großhansdorf 2000, S. 93

(2) Brito-Zerón, P., et al., Sarcoidosis: an update on current pharmacotherapy options and future directions. Expert Opinion on Pharmacotherapy 17 (2016) 1744-7666 (online).

(3) Gelfand, J. M., et al., Infliximab for the treatment of CNS sarkoidosis. Neurology 89 (2017) 2092-2100.

(4) Kirsten, D., Magnussen, H., Die Diagnostik und Differentialdiagnostik der Lungensarkoidose. In (1) S. 106.

(5) Peter, J., Sing, R. J., Kumar, R., Vitamin-D-Mediated Hypercalcemia: Mechanisms, Diagnosis, and Treatment. Endocr Rev 37 (2016) 521-547.

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