Warten auf den Durchbruch

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Fortschritte bei den Krebsimpfstoffen

In einem im Fachjournal »JAMA« publizierten Übersichtsartikel fassen die Tumorimmunologin und Chefredakteurin des Wissenschaftsjournals »JAMA Oncology«, Dr. Mary L. Disis, und Kollegen vom Cancer Vaccine Institute, UW Medicine in Seattle, Washington, USA, den aktuellen Wissensstand zu Krebsimpfstoffen zusammen.

Krebsimpfstoffe folgen dem gleichen immunologischen Prinzip wie klassische Impfstoffe. Benötigt werden Antigene sowie ein die Immunantwort stimulierendes Adjuvans und ein geeignetes Trägersystem. Antigenpräsentierende Zellen, insbesondere dendritische Zellen, nehmen die Antigene auf und präsentieren daraus abgeleitete Peptide über MHC-Moleküle dem Immunsystem. In den Lymphknoten werden anschließend CD4⁺- und CD8⁺-T-Zellen aktiviert und expandiert. Die zytotoxischen T-Zellen können danach Tumorzellen erkennen und eliminieren, während CD4⁺-T-Zellen die antitumorale Immunantwort unterstützen. Anders als die kurzlebige angeborene Immunantwort ist diese adaptive Immunität hochspezifisch und bleibt über Jahre bestehen.

Als Zielstrukturen kommen unterschiedliche Klassen von Tumorantigenen infrage. Besonders attraktiv sind Neoantigene, die durch tumorspezifische Punktmutationen, Translokationen oder Leserasterverschiebungen entstehen und dem Immunsystem zuvor nicht bekannt waren. Daneben lassen sich nicht mutierte körpereigene Proteine adressieren, wenn sie in Tumorzellen stark überexprimiert oder strukturell verändert sind. Eine dritte Strategie nutzt den Tumor selbst als Antigenquelle, etwa in Form autologer Tumorzellen oder -lysate oder indem onkolytische Viren beziehungsweise andere Immunstimulatoren direkt in den Tumor eingebracht werden.

Dass therapeutische Krebsimpfungen grundsätzlich funktionieren, zeigen bereits zugelassene Verfahren. Sipuleucel-T richtet sich gegen die prostataspezifische saure Phosphatase und verbesserte in einer Phase-III-Studie bei Männern mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom das Gesamtüberleben. Nach 36 Monaten lebten noch 32 Prozent der behandelten Patienten gegenüber 23 Prozent unter Placebo.

Ein weiteres Beispiel ist die onkolytische Virustherapie Talimogen laherparepvec (T-VEC). Dabei lysiert ein gentechnisch verändertes Herpes-simplex-Virus Tumorzellen und setzt dadurch Tumorantigene frei. Hinweise auf veränderte T-Zell-Populationen auch in nicht injizierten Läsionen sprechen dafür, dass aus der lokalen Behandlung eine systemische adaptive Immunantwort entstehen kann.

Besonders große Erwartungen ruhen derzeit auf personalisierten Neoantigenvakzinen. Fortschritte bei Next-Generation-Sequencing, künstlicher Intelligenz und Nukleinsäure-basierten Plattformen ermöglichen es, das Mutationsprofil eines Tumors zu bestimmen, geeignete Neoantigene auszuwählen und daraus einen individuellen Impfstoff herzustellen. In der randomisierten Phase-IIb-Studie KEYNOTE-942 erhielten Patienten mit reseziertem Hochrisiko-Melanom die personalisierte mRNA-Vakzine mRNA-4157/V940 zusammen mit Pembrolizumab oder Pembrolizumab allein. Nach median 23 Monaten betrug das rezidivfreie Überleben 76,6 gegenüber 60 Prozent. Die Strategie wird inzwischen in mehreren randomisierten Phase-III-Studien geprüft.

Auch beim Pankreaskarzinom gibt es interessante frühe Daten. In einer kleinen Studie erhielten 16 Patienten nach einer Operation eine individuell aus bis zu 20 Neoantigenen zusammengesetzte RNA-Vakzine. Acht entwickelten eine spezifische T-Zell-Antwort. Nach median 3,2 Jahren war bei diesen Immunrespondern das mediane rezidivfreie Überleben noch nicht erreicht, während es bei Patienten ohne nachweisbare mutationsspezifische Immunantwort 13,4 Monate betrug. 

Noch weiter reicht die Idee, Krebsimpfstoffe nicht erst zur Therapie, sondern zur Prävention einzusetzen. Bei Menschen mit Lynch-Syndrom wurde beispielsweise Nous-209 untersucht. Dabei handelt es sich um einen viralen Impfstoff, der 209 bei Mismatch-Repair-Defekten vorkommende Frameshift-Epitope kodiert. In einer Phase-Ib/II-Studie ließ sich bei allen 37 immunologisch auswertbaren Teilnehmern eine neoantigenspezifische Immunantwort nachweisen. Bei 85 Prozent waren mutationsspezifische IFN-γ-produzierende T-Zellen nach einem Jahr noch nachweisbar. Ob eine solche Immunisierung tatsächlich die Krebsinzidenz reduziert, ist damit jedoch noch nicht gezeigt.

Die größten Hürden liegen derzeit weniger in der grundsätzlichen Machbarkeit als in der Translation. Die Identifikation geeigneter Neoantigene und die individuelle Herstellung können mehrere Wochen beanspruchen. In Studien erhielt deshalb nahezu die Hälfte der grundsätzlich geeigneten Patienten ihre Vakzine letztlich nicht, entweder weil die Tumorprogression zu weit fortgeschritten war oder weil sich nicht genügend geeignete Mutationen identifizieren ließen. Zudem scheinen viele Vakzinen erst in Kombination mit Checkpoint-Inhibitoren eine ausreichend starke T-Zell-Antwort zu erzeugen.

Ein Vorteil der Krebsimpfung könnte dagegen ihre vergleichsweise gute Verträglichkeit sein. In einer systematischen Auswertung von 239 Phase-I-Studien mit fast 5000 Patienten traten lediglich zwei Grad-3/4-Toxizitäten pro 1000 Impfstoffgaben auf. Meist handelte es sich um lokale Reaktionen oder vorübergehende Allgemeinsymptome wie Fieber und Muskelschmerzen; autoimmune Reaktionen wurden nur selten beobachtet.

Damit zeichnet die Übersicht kein Bild eines unmittelbar bevorstehenden universellen Impfstoffs gegen Krebs. Vielmehr entsteht eine neue Klasse immunologischer Therapien mit sehr unterschiedlichen Konzepten, die von breit einsetzbaren Tumorantigen-Vakzinen über Tumorlysate und onkolytische Viren bis zur individuell anhand der Tumorsequenz hergestellten mRNA-Vakzine reichen.

Besonders interessant ist die mögliche Verschiebung in frühere Krankheitsstadien: von der Behandlung großer Tumormassen zur Verhinderung von Rezidiven und langfristig möglicherweise sogar zur Krebsprävention bei definierten Hochrisikogruppen. Die entscheidende Frage der kommenden Phase-III-Studien wird sein, ob die inzwischen eindrucksvoll nachweisbaren tumorspezifischen Immunantworten zuverlässig in einen klinisch relevanten Überlebensvorteil übersetzt werden können.