Fokus auf Amyloid und Tau-Fibrillen

Der Antikörper Donanemab greift nicht wie die anderen Antikörper am Aβ selbst an, sondern am Aβ-Protein-N3-Pyroglutamat (N3pG). Dies ist eine besonders toxische und aggressive Form des Amyloid-Peptids, der eine Katalysatorfunktion bei der Bildung von Amyloid-Plaques zugeordnet wird und die insbesondere die neurotoxischen Effekte von Aβ und hyperphosphoryliertem Tau potenziert (54).

Donanemab wurde in einer Phase-II-Studie mit 257 Patienten in einem frühen Alzheimer-Stadium und Zeichen von Tau- und Amyloid-Ablagerungen in Positronen-Emissions-Tomografie-Untersuchungen (PET) getestet (51). Die Patienten erhielten intravenös Donanemab (700 mg für die ersten drei Dosen, danach 1400 mg) oder Placebo jeweils im Abstand von vier Wochen. Der primäre Endpunkt war eine Veränderung auf der Integrated Alzheimer’s Disease Rating Scale (iADRS), die Kognition und Alltagsfunktionen erfasst, nach 76 Wochen.

Die Auswertung ergab einen positiven Einfluss von Donanemab auf den iADRS-Score, der sich unter Verum um 6,86 und in der Placebogruppe um 10,06 Punkte verschlechterte. Sekundäre Endpunkte bezogen sich auf weitere Skalen, die ebenfalls Kognition und Alltagsfunktionen bewerten. Hier zeigten sich keine signifikanten Effekte von Donanemab gegenüber Placebo (51). Der Antikörper kann demnach die kognitiven Funktionen nicht vollständig erhalten, aber den Krankheitsverlauf signifikant abbremsen. Auch die Amyloid-Belastung im Gehirn war deutlich geringer als in der Placebogruppe (50, 52).

In der randomisierten, doppelblinden, multizentrischen und placebokontrollierten Phase-III-Studie TRAILBLAZER-ALZ 2 wurde Donanemab bei 1734 Alzheimer-Patienten im Alter von 65 bis 85 Jahren getestet (50). 552 Teilnehmer hatten eine stark ausgeprägte Tau-Pathologie, während bei den restlichen 1182 Studienteilnehmern eine niedrige oder mittelgradige Tau-Pathologie im frühen Krankheitsstadium und eher schwache Demenzsymptome vorlagen. Die vierwöchentlichen intravenösen Injektionen wurden nicht über die gesamte Studiendauer von 76 Wochen fortgeführt, sondern dann abgesetzt, wenn die Amyloid-Plaque-Menge der Studienteilnehmer auf einen gewissen Wert abgesunken war. Mittels PET-Imaging wurde gemessen, dass die Plaques nach sechs Monaten bei 34 Prozent und nach zwölf Monaten bei 71 Prozent der Patienten auf einen Wert absanken, der als Alzheimer-negativ betrachtet werden kann.

Wie in der Phase-II-Studie wurden auch hier die iADRS- und CDR-SB-Skalen zur Quantifizierung der Symptome und als primäre Endpunkte verwendet. Donanemab konnte die kognitive und funktionelle Verschlechterung bei den 1182 Patienten mit mäßiger Tau-Pathologie nach 18 Monaten im Vergleich zu Placebo signifikant um 35 Prozent (p

Die positiven Outcomes der Studie veranlassten die FDA, Donanemab unter dem Handelsnamen Kisunla™ in den USA für die Behandlung von frühsymptomatischer Alzheimer-Krankheit zuzulassen. Das Pharmaunternehmen Eli Lilly stellte auch einen Zulassungsantrag an die EMA – dieser wird derzeit geprüft.