Fokus auf Amyloid und Tau-Fibrillen

Das Apoε4-Allel, das für ein Apolipoprotein codiert und bei familiären Alzheimer-Formen gefunden wird, bestimmt das Risiko der Erkrankung wesentlich mit. Inzwischen wird die Apoε4-Mutation als eigenständige genetische Erkrankung definiert, da homozygote Träger der Mutation an einer besonderen Form der Alzheimer-Demenz erkranken (19, 20). Dies passiert etwa zehn Jahre früher als bei Trägern des protektiven Apoε3-Allels (21, 22). Träger des Apoε2-Allels sind gegen Alzheimer geschützt (23, 24).

Darüber hinaus wurden weitere genetische Faktoren identifiziert, die jeweils für sich gesehen ein relativ geringes Risiko für eine Demenzerkrankung mit sich bringen und erst im Zusammenhang mit Umwelteinflüssen und dem Lebensstil die Entwicklung der Alzheimer-Demenz begünstigen (2, 4, 25).

Unter den neueren Risikogenen sind möglicherweise solche für zukünftige Therapieansätze interessant, die in die Regulation von Entzündungsprozessen im Gehirn eingreifen, zum Beispiel TREM2 (Triggering Receptor expressed on Myeloid cells 2) (26–28). Die Alzheimer-Erkrankung schreitet bei Patienten mit hohem TREM2-Spiegel langsamer voran. Das Protein gilt auch als möglicher diagnostischer Marker, da seine Konzentration im Liquor in der Frühphase der Erkrankung ansteigt. Mutationen im TREM2-Gen sind mit einem erhöhten Risiko für die Alzheimer-Demenz assoziiert. Hier zeigt sich die enge Verbindung der Amyloid- und Tau-Pathologie mit erhöhter Entzündungsaktivität im Gehirn (Abbildung 1) (29–33).

Die proinflammatorisch aktivierte Mikroglia ist ebenso wie die erhöhte Amyloid-Last und die Tau-Hyperphosphorylierung im Gehirngewebe bereits lange vor den klinischen Demenzsymptomen nachweisbar. Die Mikroglia verstärkt offenbar über Entzündungsreaktionen die Amyloid-Toxizität und die neuronale Degeneration (26–28, 34). Eine Hemmung der entzündlichen Mikroglia-Aktivierung hin zu einer eher protektiven Funktion dieser immunologischen Wächterzellen im Gehirn gilt als mögliche Strategie für künftige therapeutische Interventionen in der Frühphase der Erkrankung (30, 34, 35). Bislang sind Forschungserfolge vor allem im präklinisch-experimentellen Bereich zu verzeichnen; ein Durchbruch bei klinischen Studien ist derzeit noch nicht absehbar (34, 36, 37).