Fokus auf Amyloid und Tau-Fibrillen |
 |  | Carsten Culmsee |
| | Jana Fedjaev |
| | Hanna Rosemarie Hofmann |
| | Johanna Lücke |
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27.10.2024 08:00 Uhr |
Die aktuelle Therapie der Demenz ist überschaubar. Mit Ginkgo-Präparaten kann bei vaskulärer Demenz oder milder kognitiver Einschränkung ein Therapieversuch gestartet werden. Es kann zu Verbesserungen der Alltagskompetenzen und im Gesamteindruck der Demenzkranken kommen; eine signifikante Verbesserung kognitiver Leistungen ist aber klinisch nicht nachzuweisen (5).
Die weitere Pharmakotherapie umfasst die Acetylcholinesterase-(AChE-)Hemmer Donepezil, Rivastigmin und Galantamin sowie bei schweren Stadien auch den NMDA-Rezeptorblocker Memantin. Tatsächlich lassen sich damit Verbesserungen von kognitiven Leistungen erreichen; Alltagskompetenzen und der Gesamteindruck werden verbessert. Allerdings können die Wirkstoffe die Neurodegeneration nicht aufhalten und die Demenz schreitet trotz Pharmakotherapie weiter fort (5).
Da es sich um Wirkstoffe mit ausgeprägtem Potenzial für unerwünschte Nebenwirkungen handelt, ist die Langzeitgabe bei fortschreitender Demenz und zunehmendem Auftreten unerwünschter Wirkungen immer wieder auf den Prüfstand zu stellen. Hier gab es aber auch positive Nachrichten: AChE-Hemmstoffe können das Langzeitüberleben offenbar günstig beeinflussen und die Patienten können von Kombinationen der Wirkstoffe profitieren (6, 7).
Aus der Forschung sind genetische Risikofaktoren für Morbus Alzheimer bekannt, zum Beispiel sehr seltene Mutationen im Gen für das Amyloid-Vorläuferprotein oder im Presenilin-Gen, die früh zu massiven Amyloid-Ablagerungen im Gehirn und zu rasch fortschreitender Alzheimer-Demenz weit vor dem 60. Lebensjahr führen können (2).
Amyloid-beta (Aβ) wird im Körper fortwährend in geringen Mengen aus einer Vorstufe, dem Amyloid-Precursor-Protein (APP), gebildet. Der Hauptteil des APP wird über die Aktivität von Alfa-Sekretasen zu einem löslichen (soluble) sAPP umgesetzt, das unter anderem neurotrophe Eigenschaften hat und neuronale Funktionen günstig beeinflussen kann. Durch die Aktivität von Beta-(BACE-) und Gamma-Sekretasen kommt es aber auch zur Bildung kleinerer Amyloid-Fragmente, Aβ40 und Aβ42, die neurotoxische, wenig lösliche Oligomere bilden und sich in den Amyloid-Plaques ablagern (8).
Die physiologische Funktion der Amyloid-Fragmente ist ebenso umstritten wie die Amyloid-Hypothese der Alzheimer-Demenz selbst (9, 10). Es gibt Hinweise darauf, dass geringste Konzentrationen der Aβ-Fragmente die neuronale Plastizität und Hirnfunktionen sogar eher verbessern und erst die übermäßige Bildung der Fragmente und der Oligomere die bekannten neurotoxischen Effekte vermittelt (9, 11). Allerdings wurden auch bei gesunden älteren Menschen im Gehirn Amyloid-Plaques nachgewiesen, ohne dass Zeichen einer Demenz erkennbar waren (12, 13).
Amyloid-Plaques und Neurofibrillen-Bündel: Der deutsche Neurologe Alois Alzheimer beschrieb 1906 als Erster die charakteristischen Veränderungen im Gehirn seiner verstorbenen Patientin Auguste Deter. / © Alzheimer Forschung Initiative
Inzwischen gilt die Hypothese der toxischen Amyloid-Oligomere, die als lösliche Neurotoxine das Gehirn durchdringen sollen, zumindest als umstritten, auch weil einige der Schlüsselarbeiten nicht reproduzierbar waren (9, 14, 15). Zudem waren pharmakologische Ansätze, die in klinischen Studien auf eine Aktivierung der Alfa-Sekretasen zur bevorzugten Bildung von sAPP abzielten, ebenso wenig erfolgreich wie Studien mit BACE-Inhibitoren oder Inhibitoren der Gamma-Sekretasen zur Unterdrückung der Aβ-Produktion (16).
Im Gegensatz zum Einsatz in Tiermodellen der Alzheimer-Demenz sind alle Studien am Menschen mit den Sekretase-Modulatoren bislang negativ verlaufen. Kein Wirkstoff hat je Zulassungsstatus erreicht. Limitierend sind offenbar die zu späte Anwendung bei fortgeschrittener Demenzerkrankung oder eine eingeschränkte Dosierung aufgrund von Nebenwirkungen (17, 18).
