Hautkrebs

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Erster mRNA-Krebsimpfstoff auf dem Weg zur Zulassung

Die Entwicklung individualisierter Krebsimpfstoffe hat einen wichtigen Meilenstein erreicht. Erstmals konnte in einer großen Phase-III-Studie gezeigt werden, dass eine auf die individuellen Mutationen eines Tumors zugeschnittene mRNA-Vakzine das Rückfallrisiko bei Krebspatienten signifikant reduziert.

Das Besondere bei diesem Impfstoff ist sein vollständig individualisiertes Wirkprinzip. Anders als klassische Impfstoffe, die gegen ein für alle Patienten identisches Antigen gerichtet sind, wird die mRNA-Vakzine anhand des spezifischen Mutationsprofils des jeweiligen Tumors hergestellt. Zielstrukturen sind sogenannte Neoantigene, also durch somatische Mutationen entstandene Proteine beziehungsweise Proteinfragmente, die vom Immunsystem als fremd erkannt werden können.

Die Kombination mit Pembrolizumab folgt einer immunologischen Logik: Während die Impfung tumorspezifische Immunantworten induzieren beziehungsweise verstärken soll, blockiert Pembrolizumab den inhibitorischen PD-1-Signalweg und unterstützt damit die antitumorale Aktivität von T-Zellen. Die Studie zeigt, dass sich beide immuntherapeutischen Strategien bei Patienten mit Melanom offenbar wirksam ergänzen.

In der Studie INTerpath-001 senkte der von Moderna und Merck entwickelte Impfstoff Intismeran autogene in Kombination mit dem Immuncheckpoint-Inhibitor Pembrolizumab (Keytruda®) das Risiko eines Melanomrezidivs oder Todes um 42 Prozent gegenüber einer alleinigen Pembrolizumab-Behandlung.

Laut einem Bericht auf der US-amerikanischen Nachrichtenplattform »STAT« wird die wissenschaftliche Präsentation der Studiendaten als eines der Highlights des diesjährigen ESMO-Kongresses gesehen, was auch dadurch unterstrichen wird, dass die ESMO für diese Präsentation einen der besten Präsentationsslots im Rahmen des Präsidialsymposiums am Samstag, dem 24. Oktober, um 16:30 Uhr vorgesehen hat. Dieser Plan wurde allerdings durchkreuzt, als eine Nachrichtenwebsite für Onkologie am Donnerstag bereits einige der Intismeran-Daten veröffentlichte und damit das Medienembargo der Konferenz durchbrach.

An der randomisierten, placebokontrollierten Studie hatten 1137 Patienten mit einem Hochrisikomelanom teilgenommen, deren Tumor zuvor operativ entfernt worden war. Die Teilnehmer erhielten im Verhältnis 2:1 entweder die individuell hergestellte mRNA-Vakzine zusätzlich zu Pembrolizumab oder Pembrolizumab in Kombination mit Placebo. Primärer Endpunkt war das rezidivfreie Überleben (RFS).

Nach zwei Jahren waren in der Impfstoffgruppe noch 82 Prozent der Patienten ohne Krankheitsrückfall am Leben, verglichen mit 70 Prozent in der Kontrollgruppe. Dies entspricht einem absoluten Unterschied von 12 Prozentpunkten. Die Hazard Ratio betrug 0,58, entsprechend einer relativen Risikoreduktion von 42 Prozent über den Beobachtungszeitraum. Damit wurde der primäre Studienendpunkt statistisch hochsignifikant erreicht.

Auch beim wichtigsten sekundären Endpunkt, dem fernmetastasenfreien Überleben, zeigte sich ein signifikanter Vorteil. Nach zwei Jahren waren 88,5 Prozent der Patienten unter der Kombinationstherapie ohne Fernmetastasen, gegenüber 80 Prozent unter Pembrolizumab allein. Die Hazard Ratio lag hier bei 0,62, was einer relativen Reduktion des Risikos für Fernmetastasen oder Tod um 38 Prozent entspricht.

Der Behandlungseffekt war über verschiedene Tumorstadien hinweg weitgehend konsistent. Bei Patienten mit fortgeschritteneren Melanomen der Stadien IIIB bis IV verringerte sich das Rezidivrisiko um 43 Prozent, bei Patienten mit weniger fortgeschrittenen Tumoren der Stadien IIB bis IIIA um 40 Prozent.

Studienleiterin Georgina Long vom Melanoma Institute Australia und der Universität Sydney bezeichnete die Ergebnisse als einen wichtigen Fortschritt. Erstmals habe eine Phase-III-Studie gezeigt, dass eine Behandlung, die auf dem individuellen molekularen Fingerabdruck eines Tumors basiert, das Risiko eines Krebsrückfalls oder Todes verringern kann. Für die Patienten sei bereits die Verlängerung der rezidivfreien Zeit ein klinisch relevanter Nutzen.

Allerdings bleiben wichtige Fragen offen. Insbesondere muss eine längere Nachbeobachtung zeigen, ob sich der Vorteil beim rezidivfreien Überleben auch in einem verbesserten Gesamtüberleben widerspiegelt. Ebenso ist noch unklar, welche Patientengruppen langfristig am stärksten profitieren.

Zudem fiel der Effekt auf das fernmetastasenfreie Überleben mit einer Risikoreduktion von 38 Prozent geringer aus als in einer früheren Untersuchung, in der eine Reduktion um 59 Prozent beobachtet worden war. Dies unterstreicht die Notwendigkeit, die langfristige klinische Bedeutung der Ergebnisse weiter zu untersuchen.

Von besonderer Bedeutung ist die Frage, ob sich das Prinzip auf andere Tumorarten übertragen lässt. Das Melanom gilt als immunologisch besonders gut zugänglicher, sogenannter heißer Tumor, der häufig auf immuntherapeutische Behandlungen anspricht. Bei immunologisch kalten Tumoren, etwa bestimmten Formen des kolorektalen Karzinoms, sind die Voraussetzungen für eine erfolgreiche T-Zell-vermittelte Immunantwort dagegen ungünstiger.

Dass das Konzept des individualisierten Krebsimpfstoffs keineswegs ein Selbstläufer ist, zeigt ein Rückschlag bei einem konkurrierenden Entwicklungsprogramm: Biontech und Roche mussten im August eine klinische Studie mit einer ebenfalls individualisierten mRNA-Krebsimpfung beim kolorektalen Karzinom abbrechen, nachdem sich keine ausreichende Wirksamkeit abgezeichnet hatte. Anders als in der Melanomstudie wurde die Vakzine dort allerdings nicht mit einem weiteren Krebsmedikament kombiniert.

Moderna und Merck untersuchen Intismeran autogene inzwischen in neun weiteren klinischen Studien der Phasen II und III. Dabei wird die Vakzine unter anderem bei Lungen-, Nieren- und Blasenkrebs geprüft, sowohl in Kombination mit Pembrolizumab oder anderen Krebsmedikamenten als auch als Monotherapie.

Die Ergebnisse der INTerpath-001-Studie liefern einen wichtigen klinischen Wirksamkeitsnachweis für das Konzept personalisierter mRNA-Krebsimpfstoffe. Zugleich markieren sie einen möglichen Wendepunkt für die therapeutische Nutzung der mRNA-Technologie. Ob daraus eine breit einsetzbare neue Behandlungsklasse entsteht, werden allerdings erst weitere Studien und längere Nachbeobachtungszeiten zeigen.