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Schadensanalyse
Ein Jahr mit dem Valsartan-Störfall

Abhilfemaßnahmen der EMA

  • Verwendung anderer Lösungsmittel, also keine Amide wie Dimethylformamid, Dimethylamin oder N-Methylpyrrolidin; andere Basen, zum Beispiel anorganische Basen oder sterisch gehinderte und damit weniger reaktionsfähige Amine;
  • Änderungen der Syntheseschritte, beispielsweise eine frühere Einfügung des Tetrazolrings und damit eine Verringerung der gebildeten Nitrosamine während der folgenden Syntheseschritte;
  • besseres Abfangen (quenching) des Azid-Anions nach der Trennung organischer und anorganischer Phasen;
  • Ersatz von Natriumnitrit zum »quenching« des Azid-Anions;
  • Vermeidung der Wiederverwendung gebrauchter Lösungsmittel oder Kontrolle von deren Nitrosamin-Gehalt;
  • Untersuchung von Ausgangsstoffen auf Nitrosamin-Verunreinigungen.

Risikobewertung der EMA

Bei der Risikobewertung der Nitrosamin-Aufnahme durch Valsartan-haltige Arzneimittel hat die EMA auf den entscheidenden Zusammenhang zwischen Dosis und Expositionsdauer hingewiesen. Die Berechnung des zusätzlichen Krebsrisikos für den Menschen durch Nitrosamine sei stets von Karzinogenitätsstudien an Tieren abgeleitet, arbeite mit sehr niedrigen Expositionswerten, bei denen Wirkungen nicht experimentell messbar seien, und überschätze daher durch die konservative Berechnung das Krebsrisiko für die Patienten (15).

Unter der Annahme eines vollständigen Übergangs der Nitrosamin-Verunreinigung aus der Wirksubstanz in das Endprodukt würde bei einer sechs Jahre langen Einnahme von 320 mg-Valsartan-Tabletten und einem mittleren Gehalt an Nitrosodimethylamin von 24,1 µg/Tablette ein auf die Lebenszeit bezogenes zusätzliches Krebsrisiko von 21,5 Fällen pro 100.000 Patienten bestehen (ungefähr 0,02 Prozent). Bei einer vier Jahre langen Einnahme von 320 mg Valsartan-Tabletten und einem mittleren Nitrosodiethylamin-Gehalt von 3,7 µg/Tablette würde ein zusätzliches Krebsrisiko von acht Fällen pro 100.000 Patienten resultieren (0,008 Prozent).

Diese Zahlen übersteigen das allgemein akzeptierte zusätzliche Krebsrisiko von einem zusätzlichen Krebsfall pro 100.000 Patienten, das für mutagene Verunreinigungen in Pharmazeutika als Grenzwert gilt. Sie müssten jedoch im Zusammenhang mit dem Lebenszeitrisiko für Krebs in der EU gesehen werden, das in Deutschland 50,3 Prozent für Männer und 43,5 Prozent für Frauen betrage (Italien: 62 und 59 Prozent) (15, 16). Das zusätzliche Risiko infolge der Valsartan-Verunreinigungen erscheine daher gering, so die EMA.

Der Entwurf einer aktualisierten Valsartan-Monographie im Europäischen Arzneibuch (Ph. Eur.) nennt nunmehr Grenzwerte für N-Nitrosodimethylamin (< 0,300 ppm) und für N-Nitrosodiethylamin (< 0,082 ppm) (17).

► In der neuesten Ausgabe des Arzneibuchs (Ph. Eur. 10.0) wird für eine Übergangszeit bis zum 31. Dezember 2020 für NDEA oder NDMA ein Grenzwert festgelegt. Mit Inkrafttreten von Ph. Eur. 10.3 am 1. Januar 2021 müssen Hersteller die Nachweisgrenze unterschreiten (< 0,03 ppm) (18).

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