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Schadensanalyse

Ein Jahr mit dem Valsartan-Störfall

Das Jahr 2018 war in den Apotheken gekennzeichnet durch die Valsartan-Rückrufe und die daraus resultierenden Probleme. Aufgrund von Verunreinigungen in Fertigpräparaten kam es zu massiven Lieferschwierigkeiten. Welcher Arbeitsaufwand ist den Apothekern dadurch entstanden? Eine Analyse zeigt die enormen Kosten der zusätzlichen Arbeit.
Thomas Beck
Uwe Hüsgen
Julian Meuser
22.10.2019
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Angiotensin (AT)-II-Rezeptorantagonisten blockieren selektiv den AT1-Rezeptor-Subtyp und gehören zusammen mit den Hemmstoffen des Angiotensin-Converting-Enzyme (ACE) zur ersten Wahl bei der Therapie der Hypertonie und der Herzinsuffizienz (1-4). Die demografische Zunahme alter und sehr alter Patienten wird die therapeutische Bedeutung dieser Wirkstoffe künftig weiter erhöhen.

Es war ein Markstein, dass ein millionenfach angewendeter Wirkstoff (im Jahr 2018 knapp 25,9 Millionen zulasten der GKV abgegebene Packungen, Abbildung 1) Anlass gab für Rückrufe unerwarteten Ausmaßes. Das Jahr 2018 war gekennzeichnet durch die Valsartan-Affäre. Auch Arzneimittel strukturverwandter Sartane mit einem Tetrazolring wurden erfasst. Sie wiesen wie Valsartan ebenfalls Verunreinigungen durch kanzerogene Nitroso-Verbindungen auf. Es zeigte sich bis zum Jahr 2019: Zeitweise war bei sechs von zehn GKV-Verordnungen das Valsartan-Mono-Rabattarzneimittel nicht verfügbar. Das Gleiche gilt – in abgeschwächter Form – auch für viele GKV-Verordnungen von Valsartan-Kombipräparaten.

Chronologie der Ereignisse seit Sommer 2018

4. Juli 2018: Presseerklärung des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) zum chargenbezogenen Rückruf von Valsartan-haltigen Arzneimitteln. Ein akutes Patientenrisiko liege nicht vor, die Einnahme solle nur nach Rücksprache mit dem Arzt abgesetzt werden (5).

5. Juli: Presseerklärung der European Medicines Agency (EMA): »Only some valsartan medicines are affected in the EU and these are being recalled. […] You should not stop taking your valsartan medicine unless you have been told to do so by your doctor or pharmacist« (6).

5. Juli: Die Arzneimittelkommission der Deutschen Apotheker (AMK) weist mit einer Schnellinformation des pharmazeutischen Großhandels (PHAGRO) auf bevorstehende Rückrufe Valsartan-haltiger Arzneimittel hin. Chargen und Hersteller können nicht genannt werden (7). Die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ) informiert mit einer Drug Safety Mail über einen vorsorglichen Rückruf aller betroffenen Chargen (8).

11. Juli: Die AMK veröffentlicht eine Liste der Rückrufe, unter anderem von Valsartan AbZ®, Valsartan Hexal®, Valsartan Heumann®, Valsartan ratio® (9).

23. bis 28 Juli sowie 30. Juli bis 3. August: Die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) veröffentlicht den Inspektionsbericht zu Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co. Ltd. auf Formblatt 483, in dem unter anderem schwere Mängel im Herstellverfahren, der Validierung analytischer Methoden und der Dokumentation festgestellt werden (10).

29. August: Robert Kruk reicht Sammelklage im Northern District of Illinois gegen Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co. Ltd., Prinston Pharmaceutical Inc., Solco Healthcare U.S. LLC, Huahai US Inc. und Wal-Mart Stores Inc. ein. Am 22. Oktober 2018 werden die mittlerweile elf Sammelklagen in gleicher Sache beim District of New Jersey gebündelt. Die Anklage lautet auf Verstoß gegen das Gesetz von Illinois zu Geschäftspraktiken des Verbraucherbetrugs und der Verbrauchertäuschung, ferner auf Ansprüche aus der Produkthaftung, der Unterlassung von Warnungen, des Vertragsbruchs, des Bruchs der Gewähr der Verkehrsfähigkeit, der ungerechtfertigten Bereicherung, der betrügerischen Geheimhaltung, der Veruntreuung, der Fahrlässigkeit sowie der groben Fahrlässigkeit (11). Am 27. März 2019 sind dort bereits 40 Fälle anhängig (12). Am 28. Februar 2019 wird von einer Klage in Deutschland berichtet (13).

3. November: Die FDA veröffentlicht den Warning Letter an Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co., Ltd.: [...] »summarizes significant deviations from current good manufacturing practice (CGMP) for active pharmaceutical ingredients (API)« (14).

14. Februar 2019: Die EMA veröffentlicht nach Einleitung einer Risikobewertung nach Richtlinie 2001/83/EG und einer Sitzung des Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) vom 28. bis 31. Januar 2019 den Assessment Report zu Verunreinigungen mit Nitroso-Verbindungen bei den Sartanen mit Tetrazolring, nämlich Candesartan, Irbesartan, Losartan, Olmesartan und Valsartan (15). Die EMA dämpft allzu großen Optimismus bei der Suche nach der Ursache der Nitroso-Verunreinigungen: »In general, based on the responses received during this referral procedure information on root causes in cases of contamination is still limited« (15).

Diese verhaltene Einschätzung mag auch auf die begrenzten Auskünfte der Wirkstoffhersteller an die EMA zurückzuführen sein, denn diese führt aus: »In general, only limited information has been provided by the API [Active Pharmaceutical Ingredient] manufacturers to fully assess possible contamination. A detailed description of the relevant process steps including quenching of sodium azide, work-up, phase separation and extraction procedures as well as information on waste streams would be needed to rule out possible N-nitrosamines formation. Any further possible contamination coming from raw materials should be investigated, e.g. recycled solvents or reagents, possible contamination of NDMA [N-Dimethylamine] and NDEA [N-Diethylamine] in the water or possible presence of nitrite in sodium azide« (15).

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