 |  | Juliane Brüggen |
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09.06.2026 12:00 Uhr |
Ein Faktor, der über Wirksamkeit und Nebenwirkungen entscheiden kann, ist die genetische Ausstattung. / © Getty Images/Utku Yilmazturk
Wie relevant eine genetische Variante sein kann, zeigte der klinische Pharmakologe vom Dr. Margarete Fischer-Bosch-Institut für Klinische Pharmakologie in Stuttgart am Beispiel von 5-Fluorouracil (5-FU). Mehr als 80 Prozent des Zytostatikums werden rasch über das Enzym Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD) inaktiviert. Fällt dieses aus, kommt es zu schwerster Toxizität. Das verdeutlicht ein Fallbericht aus dem Jahr 2016: Die Patientin, erkrankt an einem Kolonkarzinom, entwickelte acht Tage nach der ersten 5-FU-Infusion starke Beschwerden mit Fieber, Stomatitis, Durchfall, Panzytopenie und schweren Infektionen bis hin zum septischen Schock. 17 Tage nach der ersten Gabe verstarb sie an einer schweren Hirnblutung.
Dass Patienten mit erhöhter 5-FU-Toxizität häufig genetische Varianten wie DPYD*2a aufweisen, die zu einem Mangel an DPD führen, konnte Schwab zufolge bereits 2008 gezeigt werden. Im Jahr 2020 sprach die Europäische Arzneimittelagentur (EMA) schließlich die Empfehlung aus, dass vor Beginn einer Therapie mit 5-FU oder den Prodrugs Capecitabin und Tegafur ein Gentest erfolgen muss. »Ein Paradebeispiel der Pharmakogenomik – von Wissen über Leitlinien zur Implementierung. Patienten können tatsächlich besser therapiert werden«, sagte Schwab, der an der internationalen Leitlinie zu DPD-Genotypen und Dosierung von 5-FU mitgewirkt hat.
Professor Dr. Matthias Schwab zeigte eindrücklich, wie relevant Pharmakogenomik und personalisierte Medizin für die Praxis sind. / © PZ/Alois Müller
Es sei aber komplizierter, ergänzte er. Aktuell werde auf wenige häufig vorkommende Varianten getestet. Das Einschließen weiterer Varianten könne die Sensitivität in relevantem Maße erhöhen. Und: »Es gibt auch noch andere Gene, die eine Beteiligung haben.« Darüber hinaus beeinflussten Variablen wie Alter, Gewicht, Leber- und Nierenfunktion oder Epigenetik das Auftreten von unerwünschten Wirkungen. Schwab: »Multifaktorielle Modelle müssen berücksichtig werden.« Für die Strategie des Testens sei zudem die Ethnizität ein wichtiger Faktor.
Aus pharmakogenomischer Sicht interessant seien auch die Cytochrome P450, über die zahlreiche Arzneistoffe metabolisiert werden. Bei einigen neuen Arzneimitteln sei die Genotypisierung vor Therapiebeginn bereits Pflicht, um die Dosis zu finden oder die Eignung festzustellen, betonte Schwab. Dazu gehören Mavacamten (CYP2C19), Eliglustat (CYP2D6) und Siponimod (CYP2C9).
Als ein Beispiel aus der eigenen Forschung nannte er Tamoxifen, einen selektiven Estrogen-Rezeptor-Modulator (SERM), der adjuvant zur Rezidivprophylaxe bei hormonrezeptorpositivem Brustkrebs eingesetzt wird. Der Arzneistoff wird hauptsächlich über CYP2D6 zu Endoxifen, einem deutlich stärker wirksamen Metaboliten, verstoffwechselt.
Frauen, bei denen die Enzymfunktion aufgrund eines Polymorphismus eingeschränkt ist, zum Beispiel Poor Metabolizer (PM), können bei Einnahme der Standarddosis keine ausreichenden Endoxifenspiegel aufbauen, erklärte Schwab. Schon 2009 habe eine Studie gezeigt, dass das Vorliegen einer PM-Variante unter Tamoxifen-Therapie mit einer höheren Rückfallwahrscheinlichkeit assoziiert ist. Doch international wurde die Relevanz kontrovers diskutiert. Nun habe eine Metaanalyse erneut gezeigt, dass einZusammenhang bestehe, so Schwab. Der entscheidende Punkt sei gewesen, dass nicht die Tumor-DNA für die Genotypisierung herangezogen werden dürfe, sondern die Germline-DNA. Diese enthält das individuelle genetische Material, das in den Fortpflanzungszellen (Spermien und Eizellen) gespeichert ist.
Die genetische Testung vor Therapiebeginn werde in Deutschland praktisch nicht umgesetzt, konstatierte Schwab. Oft sei der Weg bis zur Implementierung lang. Um Frauen, die zu wenig Endoxifen bilden, neben Dosiserhöhung und Umstellung auf Aromatase-Inhibitoren eine weitere Alternative bieten zu können, arbeite das Stuttgarter Institut daran, ein Kombinationspräparat mit Tamoxifen und Endoxifen auf den Markt zu bringen. Die prospektive Studie TAMENDOX lieferte jüngst Evidenz dazu.
