Checkpoint-Inhibitor Dostarlimab in der EU zugelassen

Das Endometriumkarzinom ist die häufigste Krebsart, die die weiblichen Fortpflanzungsorgane betrifft. Zugelassen wurde Dostarlimab als Monotherapie zur Behandlung von erwachsenen Patientinnen mit rezidivierendem oder fortgeschrittenem Endometriumkarzinom mit Mismatch-Reparatur-Defizienz/hoher Mikrosatelliteninstabilität, das während oder nach einer vorherigen Behandlung mit einer Platin-basierten Therapie progredient ist.

Was bedeuten Mismatch-Reparatur-Defizienz und hohe Mikrosatelliteninstabilität (MSI-high, MSI-H)? Den Einbau falscher Basen in DNA-Stränge bei der Replikation bezeichnet man als Mismatch. Reparaturproteine erkennen diese Fehler und korrigieren sie. Sie führen damit die sogenannte Mismatch-Reparatur durch. Sind die Gene für diese Reparaturproteine defekt, fallen diese Korrekturen folglich aus. Man spricht von Mismatch-Reparatur-Defizienz (dMMR).

Einen Hinweis darauf liefert die sogenannte Mikrosatelliteninstabilität, das Auftreten neuer Allele innerhalb kurzer, repetitiver DNA-Sequenzen, den Mikrosatelliten. Da DNA in Tumoren häufiger repliziert wird als in anderen Zellen, kann ein Vergleich von Tumorgewebe und gesundem Gewebe des gleichen Organismus Mikrosatelliteninstabilität nachweisen. Tritt sie im untersuchten Tumor auf, lässt sich dadurch auf einen Gendefekt im DNA-Reparatursystem schließen. Bei Endometriumkarzinomen ist dies häufig der Fall. Sie besitzen eine dMMR/MSI-H-Rate von circa 30 Prozent.

Das Vorliegen von dMMR/MSI-H kann zur Expression von Neoantigenen führen und damit das Immunsystem auf den Plan rufen. Deshalb macht es einen Sinn, mit Krebsimmuntherapeutika gegen Tumoren mit MSI-H vorzugehen. Wie die bereits auf dem Markt eingeführten Krebsimmuntherapeutika Nivolumab, Pembrolizumab und Cemiplimab ist auch Dostarlimab ein PD-1-Rezeptorblocker. Durch die Bindung an den PD-1-Rezeptor auf T-Zellen verhindern diese Antikörper, dass die Liganden PD-L1 und PD-L2 an den Rezeptor andocken und die T-Zell-Funktion hemmen. Dadurch verstärken die Wirkstoffe die T-Zell-Antwort einschließlich der Anti-Tumor-Antwort.