Biologische Systeme statt Moleküle |
 |  | Theo Dingermann |
 |
15.10.2023 08:00 Uhr |
Eine Erfolgsgeschichte schreiben hingegen die CAR-T-Zell-ATMP (9). CAR-T-Zellen sind gentechnisch veränderte autologe T-Zellen, die einen chimären T-Zellrezeptor exprimieren. Derzeit sind alle CAR-T-Zellpräparate für die Behandlung von Blutkrebs zugelassen, darunter Lymphome, einige Formen von Leukämie und seit Kurzem auch das multiple Myelom.
Das wird aber nicht so bleiben, denn es zeichnen sich CAR-T-Zelltherapeutika ab, die zur Behandlung schwerer Autoimmunerkrankungen, beispielsweise Lupus erythematodes (10), oder schwerer Formen einer Myositis (11) eingesetzt werden.
Emily Whitehead litt an akuter lymphoblastischer Leukämie und wurde 2012 als erstes Kind mit einer CAR-T-Zelltherapie behandelt. Sie gilt seitdem als krebsfrei. Ihre Eltern Tom und Kari veröffentlichten jedes Jahr ein Foto ihrer Tochter auf der Website ihrer Stiftung, zum letzten Mal am 10. Mai 2023. Emily ist nun 18 Jahre alt und gilt als geheilt. / Foto: privat
Die chimären T-Zellrezeptoren der meisten zugelassenen CAR-T-Zellpräparate tragen ein Antikörperfragment gegen das CD19-Epitop, das auf der Oberfläche fast aller B-Zellentypen exponiert ist. Diese Präparate erzielen teils bemerkenswerte Therapieerfolge. Beispiele sind Breyanzi®, Kymriah®, Tecartus® und Yescarta®, die alle auf Basis autologer T-Zellen der zu behandelnden Patienten basieren, in die in vitro mithilfe eines lentiviralen Vektors ein chimärer T-Zellrezeptor mit einer CD19-Spezifität eingeschleust wurde (Tabelle1).
Die beiden CAR-T-Zellpräparate Abecma® und Carvykti® enthalten hingegen einen chimären T-Zellrezeptor mit einer CD38-Spezifität. CD38 entspricht dem B-Zell-Reifungsantigen BCMA (B-Cell maturation Antigen). Diese beiden Gentherapeutika sind zur Behandlung eines rezidivierten und refraktären multiplen Myeloms bei erwachsenen Patienten indiziert.
Und dennoch: Trotz der Begeisterung, die diese Therapeutika induziert haben, können sie längst nicht immer die in sie gesetzten Hoffnungen erfüllen. Bei weniger als der Hälfte der behandelten Patienten zeigte die CAR-T-Zelltherapie so weitreichende Erfolge, dass die Patienten nach zwei Jahren immer noch frei von Krebszellen sind.
Noch ernüchternder sind die Erfolgsraten bei einem multiplen Myelom. In einer klinischen Studie zur Wirksamkeit von Abecma® (12) betrug das mittlere progressionsfreie Überleben 13,3 Monate in der Verumgruppe, verglichen mit 4,4 Monaten in der Gruppe mit Standardtherapie (mittlere Nachbeobachtungszeit 18,6 Monaten). Fast drei Viertel der Patienten der CAR-T-Zelltherapie-Gruppe sprachen auf die Behandlung an. Bei 39 Prozent kam es sogar zu einer vollständigen Remission. Dies sind durchaus beachtliche Erfolge, aber keinesfalls Heilversprechen.
| Name, Wirkstoff, Zulassungsinhaber | Art | Indikation |
|---|---|---|
| Abecma®,Idecabtagen vicleucelBristol-Myers Squibb Pharma | CAR-T-Zellen, die das B-Zell-Reifungsantigen (BCMA) erkennen | Drittlinientherapie eines rezidivierten und refraktären multiplen Myeloms |
| Breyanzi®,Lisocabtagen maraleucelBristol-Myers Squibb Pharma | CAR-T-Zellen, die gegen das CD19-Antigen auf B-Zellen gerichtet sind | Zweitlinientherapie eines rezidivierenden oder gegenüber der Erstlinientherapie refraktären DLBCL, eines HGBCL, PMBCL und FL Grad 3B |
| Carvykti®,Ciltacabtagen autoleucelJanssen-Cilag International | CAR-T-Zellen, die das B-Zell-Reifungsantigen (BCMA) erkennen | Viertlinientherapie eines rezidivierten und refraktären multiplen Myeloms |
| Hemgenix®,Etranacogen dezaparvovecCSL Behring GmbH | Gentherapeutikum, das die menschliche Gerinnungsfaktor-IX-Variante R338L (FIX-Padua) unter der Kontrolle eines leberspezifischen Promotors (LP1) codiert | Behandlung einer schweren und mittelschweren Hämophilie B (angeborener Faktor-IX-Mangel) bei Erwachsenen ohne Faktor-IX-Inhibitoren in der Vorgeschichte |
| Imlygic®,Talimogen laherparepvecAmgen Europe | abgeschwächtes Herpes-simplex-Virus Typ 1 (HSV-1), das funktionelle Deletionen von zwei Genen (ICP34.5 und ICP47) trägt und für den humanen Granulozyten-Makrophagen-koloniestimulierenden Faktor codiert | Behandlung von Erwachsenen mit nicht resezierbarem, lokal oder entfernt metastasiertem Melanom (Stadium IIIB, IIIC und IVM1a) ohne Knochen-, Hirn-, Lungen- oder andere viszerale Beteiligung |
| Kymriah®,TisagenlecleucelNovartis Europharm Ltd | CAR-T-Zellen, die gegen das CD19-Antigen auf B-Zellen gerichtet sind | Behandlung von Kindern, Jugendlichen und jungen Erwachsenen (bis 25 Jahre) mit refraktärer oder rezidivierter ALLDrittlinientherapie bei Erwachsenen mit rezidiviertem oder refraktärem DLBCL oder mit rezidiviertem oder refraktärem FL |
| Libmeldy®,Atidarsagen autotemcelOrchard Therapeutics | genetisch veränderte autologe CD34⁺-Zellen, angereichert mit hämatopoetischen Stamm- und Vorläuferzellen (HSPC), die das Gen für humane Arylsulfatase A (ARSA) exprimieren | Behandlung einer biallelischen metachromatischen Leukodystrophie (MLD), die die enzymatische Aktivität von ARSA verringert:• bei Kindern mit im späten Säuglings- oder frühen Kindesalter auftretenden Formen ohne klinische Manifestation,• bei Kindern mit der im frühen Kindesalter auftretenden Form mit frühzeitiger klinischer Manifestation, die noch selbstständig gehen können, vor einer kognitiven Verschlechterung |
| Luxturna®,Voretigen neparvovecNovartis Europharm Ltd | Gentransfer-Vektor, verpackt in nicht replizierendem AAV2, das die cDNA des humanen retinalen Pigmentepithel-spezifischen 65 kDa-Protein (hRPE65) codiert enthält | Behandlung von Erwachsenen und Kindern mit Sehverlust aufgrund einer erblichen Netzhautdystrophie, die auf nachgewiesenen biallelischen RPE65-Mutationen beruht, und die noch ausreichend lebensfähige Netzhautzellen haben |
| Roctavian®,Valoctocogen roxaparvovecBioMarin International Ltd | Gentransfer-Vektor, verpackt in nicht replizierendem AAV5, der die cDNA des Gens für die B-Domänen-deletierte SQ-Form des humanen Gerinnungsfaktors VIII unter der Kontrolle eines leberspezifischen Promoters codiert enthält | Behandlung einer schweren Hämophilie A (kongenitaler Faktor-VIII-Mangel) bei Erwachsenen ohne Faktor-VIII-Inhibitoren in der Anamnese und ohne nachweisbare Antikörper gegen AAV5 |
| Strimvelis®Orchard Therapeutics | autologe CD34⁺-angereicherte Zellfraktion, die CD34⁺-Zellen enthält, die mit einem retroviralen Vektor transduziert wurden, der für die humane Adenosin-Desaminase-(ADA-)cDNA-Sequenz aus humanen hämatopoetischen Stamm-/Progenitorzellen (CD34⁺) codiert | Behandlung eines schweren kombinierten Immundefekts aufgrund von Adenosin-Desaminase-Mangel (ADA-SCID), wenn kein geeigneter HLA-kompatibler Stammzellspender aus der Familie verfügbar ist |
| Tecartus®Brexucabtagen-AutoleucelKite Pharma EU | CAR-T-Zellen, die gegen das CD19-Antigen auf B-Zellen gerichtet sind | Drittlinientherapie bei Erwachsenen mit rezidiviertem oder refraktärem Mantelzell-LymphomBehandlung von Erwachsenen ab 26 Jahren mit rezidivierter oder refraktärer B-Zell-Vorläufer ALL |
| Upstaza®,Eladocagene exuparvovecPTC Therapeutics International Ltd | Gentransfer-Vektor, verpackt in nicht replizierendem AAV2, der die cDNA des humanen Dopa-Decarboxylase-(DDC-)Gens unter der Kontrolle eines CMV-Promoters codiert enthält | Behandlung von Patienten ab 18 Monaten mit einer klinisch, molekularbiologisch und genetisch bestätigten Diagnose eines Aromatische-L-Aminosäure-Decarboxylase-(AADC-)Mangels mit schwerem Phänotyp |
| Yescarta®,Axicabtagen ciloleucelKite Pharma EU | CAR-T-Zellen, die gegen das CD19-Antigen auf B-Zellen gerichtet sind | Zweitlinientherapie von Erwachsenen mit DLBCL und HGBCLDrittlinientherapie von Erwachsenen mit rezidiviertem oder refraktärem (r/r) DLBCL und PMBCLViertlinientherapie von Erwachsenen mit r/r FL |
| Zolgensma®,Onasemnogen-AbeparvovecNovartis Europharm Ltd | Gentransfer-Vektor, verpackt in nicht replizierendem AAV9, der die cDNA des humanen Survival-Motoneuron-(SMN-)Gens unter Kontrolle des CMV-Enhancers/Hühner-β-Aktin-Hybrid-Promotors codiert enthält | Behandlung von Patienten mit 5q-assoziierter spinaler Muskelatrophie (SMA) mit einer biallelischen Mutation im SMN1-Gen und einer klinisch diagnostizierten Typ-1-SMA oder mit bis zu 3 Kopien des SMN2-Gens |
AAVx: Adeno-assoziierter viraler Vektor vom Serotyp x; ALL: akute lymphatische B-Zell-Leukämie; CAR: chimärer Antigenrezeptor; CMV: Cytomegalievirus; DLBCL: diffus großzelliges B-Zell-Lymphom; FL: follikuläres Lymphom; HGBCL: hoch malignes B-Zell-Lymphom; HLA: Human Leukozyten-Antigen; PMBCL: primär mediastinales großzelliges B-Zell-Lymphom
