Biologische Systeme statt Moleküle

Professor Dr. Peter Bader leitet an der Klinik für Kinder- und Jugendmedizin die Abteilung »Stammzelltransplantation, Immunologie und Intensivmedizin«. Täglich erlebt er das Leid und die Verzweiflung seiner kleinen Patienten, die an Leukämie erkrankt sind. Die für diese Patienten oft heilende Stammzelltherapie habe er von der Pike auf gelernt, sagt er in einem Gespräch mit Professor Dr. Manfred Schubert-Zsilavecz anlässlich einer Veranstaltung des House of Pharma and Healthcare (1). Trotz der großen Erfolge der Stammzelltherapie bei Kindern, die an Leukämie erkrankt sind, komme es immer wieder zu Rückschlägen. Bei immunologisch suboptimal passenden Transplantaten ist die Graft-versus-Host-(GvH-)Erkrankung eine der gefürchtetsten Komplikationen. Hier richtet sich das Immunsystem der kleinen Patienten gegen das Implantat und stößt es schließlich ab.

Aus dieser Not heraus habe er immer schon nach optimalen Behandlungsmethoden gesucht, sagt Bader. Und er hatte eine Idee. Bader wusste, dass es eine bestimmte Art von Zellen gibt, die die GvH-Reaktionen abmildern können: sogenannte mesenchymale Stromazellen (MSC). Es gab allerdings einen Haken. Diese Zellen waren therapeutisch kaum brauchbar, da sie je nach Spender mal mehr und mal weniger zuverlässig funktionierten. Es fehlte eine Standardisierung, die reproduzierbare klinische Resultate garantierte.

»Da kam uns die Idee, die Stromazellen von vielen Spendern zu mischen und zusammen zu expandieren«, sagt der Pädiater in dem Gespräch. »Dabei haben sich diese Zellen gegenseitig stimuliert und eine stärkere Potenz entwickelt.«

Das Produkt, das die Frankfurter Wissenschaftler entwickelten, gehört einer relativ neuen Klasse von Arzneimitteln an, die als »Advanced Therapeutic Medicinal Products« (ATMP) bezeichnet werden. Diese Arzneimittel sind nicht mehr durch ein einzelnes Molekül definiert, sondern stellen komplexe Systeme dar, beispielweise lebende Zellen, Vektorsysteme für die Gentherapie oder einen Gewebeverband, bei dem die Zellen in ihre eigene komplexe extrazelluläre Matrix eingebettet sind.

Der Begriff Advanced Therapy Medicinal Products (oder auf Deutsch: Arzneimittel für neuartige Therapien) stammt aus der Zulassungssystematik. Es ist nicht das erste Mal, dass die Zulassungsbehörden für neuartige Produktgruppen ein spezifisches Regelwerk erarbeiten mussten. Anfang dieses Jahrhunderts waren es die Biosimilars, auf die die Zulassungsbehörden reagieren mussten.

Mit den neuartigen Therapien, bei denen das molekulare Wirkprinzip meist durch ein zelluläres und damit hochkomplexes Prinzip abgelöst wird, stellten sich die Regulatoren ein weiteres Mal einer dringenden Herausforderung. Denn aufgrund der Neuheit, Komplexität und technischen Besonderheiten der ATMP mussten eigens auf sie zugeschnittene, harmonisierte Vorschriften erarbeitet werden, um den freien Verkehr dieser Arzneimittel innerhalb der Europäischen Union zu gewährleisten. Zur Arzneistoffklasse der ATMP zählen (2):

• Gentherapeutika,
• somatische Zelltherapeutika,
• biotechnologisch bearbeitete Gewebeprodukte und
• Tumorimpfstoffe.

Zum Teil sind die Definitionen für die verschiedenen ATMP-Klassen überlappend. Aus diesem Grund hat man sich auf folgende Annahmen verständigt:

• Ein ATMP, das sowohl autologe als auch allogene Zellen oder Gewebe enthält, gilt als Arzneimittel zur allogenen Verwendung.
• Ein Produkt, auf das sowohl die Definition für »biotechnologisch bearbeitetes Gewebeprodukt« als auch die Definition für »somatische Zelltherapeutika« zutreffen, gilt als biotechnologisch bearbeitetes Gewebeprodukt.
• Ein Produkt, das unter die Definition »somatisches Zelltherapeutikum« oder »biotechnologisch bearbeitetes Gewebeprodukt« und »Gentherapeutikum« fallen kann, gilt als Gentherapeutikum.

Zur wissenschaftlichen Bewertung von Qualität, Wirksamkeit und Unbedenklichkeit einschließlich der Umweltverträglichkeit der neuen Produktgruppe wurde bei der EMA im Jahr 2009 der »Ausschuss für neuartige Therapien« (Committee for Advanced Therapies, CAT) gegründet.

Deutschland wird im CAT durch die Experten des Paul-Ehrlich-Instituts vertreten.

ATMP ergänzen beeindruckend die »konventionellen« Therapieansätze. Mithilfe klassischer Medikamente kann man – mit wenigen Ausnahmen, beispielsweise Antibiotika oder Virustatika – Krankheiten zwar teils hervorragend managen, aber nicht heilen. Dagegen eröffnen ATMP vielfach nicht nur Therapiemöglichkeiten für bisher nicht oder nur unzureichend behandelbare Krankheiten, sondern bieten mit ihrer besonderen Wirkweise auch neue und oft auf Heilung abzielende Optionen für Patienten, die »konventionelle« Therapien ausgeschöpft haben.

Oft leiden die Patienten, die von ATMP profitieren, an seltenen Erkrankungen. Daher werden in die klinischen Studien meist nur wenige Patienten eingeschlossen, sodass für die Zulassung vielfach nur begrenzte Daten zur Verfügung stehen und ein zuverlässiger Nachweis der Wirksamkeit nur schwer erbracht werden kann. Eine weitere Hürde: Da der Einsatz von ATMP oft mit tiefen Eingriffen in den Körper verbunden ist und langfristig auftretende Nebenwirkungen nicht von vornherein ausgeschlossen werden können, werden auch in Phase-I-Studien nur Patienten und keine gesunden Probanden aufgenommen.

Da der medizinische Bedarf in vielen Anwendungsgebieten sehr hoch ist, werden die Produkte mitunter nur bedingt (conditional) oder unter besonderen Umständen (exceptional circumstances) zugelassen.

Unter den bisher zugelassenen ATMP bilden Gentherapeutika die Hauptgruppe. Ein Gentherapeutikum ist ein biologisches Arzneimittel, dessen Wirkstoff eine Nukleinsäure (Träger der Erbinformationen) enthält oder daraus besteht. Es wird eingesetzt, um eine Nukleinsäure-Sequenz zu regulieren, zu reparieren, zu ersetzen, hinzuzufügen oder zu entfernen. Die therapeutische, prophylaktische oder diagnostische Wirkung steht in unmittelbarem Zusammenhang mit der rekombinanten Nukleinsäure-Sequenz, die es enthält, oder mit dem Protein, das auf Basis dieser genetischen Information gebildet wird (5).

Derzeit sind 14 Fertigarzneimittel von der Europäischen Kommission zugelassen (Grafik). Für weitere drei Präparate (Glybera®, Zynteglo® und Skysona®) haben die Hersteller die Zulassung zurückgegeben. Das ist ein hoher Prozentsatz und deutet Probleme an, die generell mit ATMP verbunden sind.

Ein lehrreiches Beispiel ist Glybera®, das als erstes Gentherapeutikum bereits 2012 zugelassen wurde (7). Es wurde zur Behandlung von Erwachsenen mit Lipoprotein-Lipase-Defizienz (LPLD) entwickelt, die trotz fettarmer Diät an schweren oder multiplen Entzündungsschüben der Bauchspeicheldrüse leiden. Ursache ist ein Defekt im Gen für das Enzym Lipoprotein-Lipase, das für den Fettabbau verantwortlich ist. Der Wirkstoff von Glybera, Alipogentiparvovec, enthält eine natürlich vorkommende, hochaktive Variante des Gens für die Lipoprotein-Lipase. Dieses Gen wird mithilfe eines viralen Vektors in das Muskelgewebe der Patienten eingeschleust.

Der Weg zur Zulassung von Alipogentiparvovec war lang und »kurvenreich« (8). Es begann mit der Einreichung eines Erstantrags im Dezember 2009, der vom Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) und vom Ausschuss für neuartige Therapien (CAT) im Juni 2011 abgelehnt wurde. Bei der erneuten Prüfung im selben Jahr blieb einer der beiden Ausschüsse bei seiner ablehnenden Haltung. Als die Europäische Kommission schließlich im Januar 2012 eine erneute Prüfung des Antrags auf Zulassung von Glybera für einen eingeschränkteren Verwendungszweck, nämlich für LPLD-Patienten mit schweren und wiederholten Anfällen von Pankreatitis trotz Einschränkung der Fettaufnahme in der Nahrung, beantragte, gaben sowohl der CHMP als auch der CAT ihre Zustimmung.

Allerdings war die Ernüchterung groß, als erst nach drei langen Jahren die erste zahlende Patientin für das Präparat gefunden wurde. Die Situation verbesserte sich nicht entscheidend, sodass der Hersteller uniQure Glybera nur fünf Jahre später wieder vom Markt nahm.

Hinzu kam, dass die Wirksamkeit von Glybera nie wirklich beeindruckte. Die Blutfettwerte ließen sich nur zeitweilig senken und die Patienten mussten weiterhin strenge Diät halten. Die Zahl der gefährlichen Pankreatitis-Anfälle nahm jedoch spürbar ab und die Betroffenen gewannen ein wichtiges Stück Lebensqualität zurück.

Letztlich scheiterte ein Erfolg jedoch an den hohen Kosten. Die Behandlung an der Berliner Charité schlug mit 900.000 Euro zu Buche. Da die Dosis vom Körpergewicht abhängt, hätten die Kosten bei anderen Patienten leicht die Millionengrenze überschreiten können. Solche Summen wollten die Kassen damals nicht übernehmen.

Dass dieses Beispiel nicht repräsentativ für die klinische Bedeutung der Gentherapeutika ist, lässt sich recht objektiv daran erkennen, dass der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) mit Stand vom 12. April 2021 nur einem von acht begutachteten Präparaten (Imlygic®) keinen belegbaren Zusatznutzen zuerkennt. Den anderen Präparaten wurden entweder ein »nicht quantifizierbarer Zusatznutzen«, ein »Anhaltspunkt für einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen« oder ein »Anhaltspunkt für einen beträchtlichen Zusatznutzen« zuerkannt (www.covalue.de/gentherapeutika-in-der-frühen-nutzenbewertung).

Eine Erfolgsgeschichte schreiben hingegen die CAR-T-Zell-ATMP (9). CAR-T-Zellen sind gentechnisch veränderte autologe T-Zellen, die einen chimären T-Zellrezeptor exprimieren. Derzeit sind alle CAR-T-Zellpräparate für die Behandlung von Blutkrebs zugelassen, darunter Lymphome, einige Formen von Leukämie und seit Kurzem auch das multiple Myelom.

Das wird aber nicht so bleiben, denn es zeichnen sich CAR-T-Zelltherapeutika ab, die zur Behandlung schwerer Autoimmunerkrankungen, beispielsweise Lupus erythematodes (10), oder schwerer Formen einer Myositis (11) eingesetzt werden.

Die beiden CAR-T-Zellpräparate Abecma® und Carvykti® enthalten hingegen einen chimären T-Zellrezeptor mit einer CD38-Spezifität. CD38 entspricht dem B-Zell-Reifungsantigen BCMA (B-Cell maturation Antigen). Diese beiden Gentherapeutika sind zur Behandlung eines rezidivierten und refraktären multiplen Myeloms bei erwachsenen Patienten indiziert.

Und dennoch: Trotz der Begeisterung, die diese Therapeutika induziert haben, können sie längst nicht immer die in sie gesetzten Hoffnungen erfüllen. Bei weniger als der Hälfte der behandelten Patienten zeigte die CAR-T-Zelltherapie so weitreichende Erfolge, dass die Patienten nach zwei Jahren immer noch frei von Krebszellen sind.

Noch ernüchternder sind die Erfolgsraten bei einem multiplen Myelom. In einer klinischen Studie zur Wirksamkeit von Abecma® (12) betrug das mittlere progressionsfreie Überleben 13,3 Monate in der Verumgruppe, verglichen mit 4,4 Monaten in der Gruppe mit Standardtherapie (mittlere Nachbeobachtungszeit 18,6 Monaten). Fast drei Viertel der Patienten der CAR-T-Zelltherapie-Gruppe sprachen auf die Behandlung an. Bei 39 Prozent kam es sogar zu einer vollständigen Remission. Dies sind durchaus beachtliche Erfolge, aber keinesfalls Heilversprechen.

Ein somatisches Zelltherapeutikum besteht aus Zellen oder Geweben, die substanziell bearbeitet wurden, sodass biologische oder strukturelle Merkmale oder physiologische Funktionen verändert wurden. Außerdem kann es aus Zellen oder Geweben bestehen oder diese enthalten, die im Empfänger im Wesentlichen nicht dieselbe Funktion ausüben wie im Spender (fachsprachlich: nicht homologer Gebrauch). Diese Zellen oder Gewebe üben pharmakologische, immunologische oder metabolische Wirkungen aus (13).

Das PEI listet drei somatische Zelltherapeutika auf, die in Deutschland verkehrsfähig sind. Von diesen drei Produkten haben allerdings nur zwei (Alofisel® und Ebvallo®) eine Zulassung durch die Europäische Kommission (Tabelle 2).

Bei Alofisel® handelt es sich um expandierte, humane, allogene, mesenchymale adulte Stammzellen, die aus Fettgewebe isoliert wurden. Sie sind zur Behandlung von komplexen perianalen Fisteln bei erwachsenen Patienten mit nicht oder gering aktivem luminalen Morbus Crohn indiziert, wenn die Fisteln unzureichend auf mindestens eine konventionelle oder biologische Therapie angesprochen haben. Alofisel® hat auch eine Zulassung zur Behandlung von Wunden, zum Beispiel bei einem chronisch-venösen Ulkus, diabetischen Fußulkus und Ulkus bei peripherer arterieller Verschlusskrankheit.

Das dritte gelistete Präparat, Amesanar®, hat noch keine Zulassung durch die Europäische Kommission/EMA. Es enthält allogene ABCB5-positive mesenchymale Stammzellen, die aus Hautgewebe isoliert wurden (14). Dies ist eine hochpotente Subpopulation der unter anderem in der Dermis residenten Stammzellen, die an ihrer Oberfläche das Oberflächenprotein ABCB5 (ein Mitglied der ABC-Transporter) exprimieren. ABCB5-positive mesenchymale Stammzellen wirken entzündungshemmend, indem sie in eine Wechselwirkung mit Immunzellen (Makrophagen, T-Zellen, Neutrophile) treten und das Gleichgewicht von einer M1-Makrophagen-dominierten Entzündung hin zu einem M2-Makrophagen-dominierten, heilungsfördernden Gewebeumfeld verschieben. Das formulierte Stammzellpräparat, das als Fertigspritze in einem validierten und temperaturkontrollierten (zwischen 2 und 8 °C) Versandbehältnis geliefert wird, wird auf Wunden aufgetragen, um den Heilungsprozess zu unterstützen.

Ein biotechnologisch bearbeitetes Gewebeprodukt (tissue engineered product, TEP) ist ein biologisches Arzneimittel, das biotechnologisch bearbeitete Zellen oder Gewebe enthält oder daraus besteht. Es dient der Regeneration oder Wiederherstellung oder zum Ersatz menschlichen Gewebes (15).

Das PEI listet acht durch die Europäische Kommission zugelassene oder in Deutschland im Rahmen einer §4b-Genehmigung (AMG) verkehrsfähige Produkte auf (Tabelle 3). Die zugelassenen Produkte sind Holoclar® zur Behandlung einer Limbusstammzellen-Insuffizienz nach Verbrennung/Verätzung des Auges und Spherox® zur Reparatur bestimmter Knorpeldefekte.

An dieser Stelle kommen wir zurück an den Anfang des Artikels. Denn das von Bader und Kollegen entwickelte Stammzellpräparat fällt in diese Gruppe der biotechnologisch bearbeiteten Gewebeprodukte. Zwischenzeitlich konnten die Forschenden das Verfahren bis zur Produktreife entwickeln. Das Medikament, das von der Medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH vertrieben wird, heißt Obnitix® (16). Angewendet wird es zusätzlich zur konventionellen immunsuppressiven Therapie bei steroidrefraktärer akuter Graft-versus-Host-Disease bei Patienten nach einer allogenen Stammzelltransplantation (17). Allerdings befindet sich das Medikament noch immer im europäischen Zulassungsverfahren. Ungeachtet dessen wurde Obnitix® mit dem Innovationspreis der Pharmazeutischen Zeitung 2020 ausgezeichnet (18).

Im August 2021 startete eine große klinische Studie, um die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Obnitix® zu evaluieren (IDUNN; NCT04629833). In die randomisierte zweiarmige Phase-III-Studie werden insgesamt circa 210 erwachsene und jugendliche Patienten eingeschlossen und entweder mit Obnitix® oder einer vordefinierten Vergleichstherapie behandelt (BAT: best available therapy). Der primäre Studienendpunkt ist das Gesamtansprechen; zu den sekundären Endpunkten gehören unter anderem das Gesamtüberleben und die Freiheit von Therapieversagen. Erste Ergebnisse der Studie werden für 2025 erwartet.

Tumorimpfstoffe sind therapeutische Impfstoffe, die zur Behandlung von Krebserkrankungen dienen und eine Immunantwort gegen die Krebszellen vermitteln sollen. Damit unterscheiden sie sich von prophylaktischen Impfstoffen zum Schutz vor Infektionskrankheiten wie Masern oder Grippe (19).

Bisher gibt es nur ein Produkt, das indiese ATMP-Kategorie fällt. Dabei handelt es sich um »Zytokin-aktivierte Killerzellen (CIK-Zellen), frisch oder kryokonserviert, allogen«. Dies sind CD3⁺-CD56-T-Zellen, die zu ≤ 1 × 10⁸ Zellen/kg Körpergewicht in ≤ 100 ml Infusionsdispersion appliziert werden. Das Präparat ist vom PEI in Deutschland im Rahmen einer §4b-Genehmigung (AMG) zugelassen (20). Der Zulassungsinhaber ist der DRK-Blutspendedienst Baden-Württemberg.

Das Medikament wird bei Patienten eingesetzt, bei denen nach erfolgter Stammzelltransplantation ein Rezidiv der Leukämie festgestellt wurde (21).

Die bisherige Erfahrung zeigt, dass ein fairer und gleicher Zugang zur medizinischen Versorgung in Europa, die in der »Arzneimittelstrategie für Europa« der Kommission gefordert wird (22), gerade für ATMP nicht gegeben ist. Der in allen EU-Mitgliedstaaten gültigen einheitlichen Zulassung für das Inverkehrbringen steht eine länderspezifische Vielfalt an Kosten-Nutzen-Modellen, Erstattungsmodellen und gesetzlichen Vorgaben gegenüber. Die teils wenig überzeugenden Wirksamkeitsnachweise und eine begrenzte Nachbeobachtungszeit nach einmaliger Gabe in Verbindung mit hohen Kosten und das Fehlen innovativer Preisbildungsmodelle werden als Gründe genannt, weshalb ATMP nicht oder nur verzögert erstattet werden.

Beispiele sind die beiden Gentherapeutika Skysona® und Zytelgo® desUS-amerikanischen Unternehmens Bluebird (23). Skysona® ist das erste Gentherapeutikum zur Behandlung der zerebralen Adrenoleukodystrophie, einer schweren vererbten neurologischen Erkrankung, und Zynteglo® war zur Behandlung einer schweren Beta-Thalassämie zugelassen.

Zu hoffen bleibt, dass der Zugang zu ATMP mit der neuen EU-HTA-Verordnung (HTA: Health Technology Assessment) verbessert wird, die im Jahr 2025 in Kraft treten wird (24). Mit dieser Verordnung wird die Nutzenbewertung von neuen Therapien erstmals auf europäischer Ebene geregelt. Diese erfolgt dann parallel zur europäischen Zulassung. Ziele sind der schnellere Zugang zu neuen Therapien, die Verringerung von Doppelarbeit und die Harmonisierung der klinischen Bewertung.