Attraktive Ziele für Arzneistoffe

Die cAMP- und cGMP-Signalsysteme gehören zu den ersten entdeckten Signaltransduk­tions­wegen und steuern eine Vielzahl physiolo­gi­scher und patho­phy­si­olo­gi­scher Vorgänge. Hierzu zählen unter anderem Genexpres­sion, Zellprolife­ra­ti­on und -differenzierung, Apop­to­se, Inflammation, Kohlenhydrat- und Lipid­me­ta­bolismus (1-3).

Eine große Zahl von Arzneistoffen greift in dieses Netzwerk an Signalwegen mit Kno­ten­punkt cAMP/cGMP ein. Während beispiels­wei­se Agonisten an G_αs-gekoppelten Rezep­to­ren direkt die Aktivität der Adenylylcyc­la­se und damit die Synthese von cAMP stimu­lie­ren, ist die Wirkung von Koffein unter anderem bedingt durch eine Hemmung der PDE, was ebenfalls zu einem höheren intrazellulären Level an zyklischen Nukleotiden führt. Andere Methylxanthine wie Theophyllin haben historisch schon früh Eingang in die Therapie des Asthmas gefunden, noch bevor der Wirkmechanismus und damit die Beeinflussung der PDE aufgeklärt waren. Mittlerweile ist bekannt, dass diese Stoffklasse als unselektive PDE-Hemmer agiert. Sie wird aufgrund eines ungünstigen Risiko-Nutzen-Profils (und besserer Alternativen) heute nur noch eingeschränkt eingesetzt (4, 5).

Die bekanntesten Vertreter unter den PDE5-Inhibitoren sind Sildenafil, Vardenafil, Tadalafil sowie Avanafil. Alle Verbindungen sind zur Behandlung der erektilen Dysfunktion zugelassen; sie unterscheiden sich in ihren pharmakologischen Charakteristika wie Wirkeintritt und -dauer. Dagegen sind nur Sildenafil, Vardenafil und Tadalafil auch bei Patienten mit pulmonalem arteriellen Hochdruck zugelassen. Pathophysiologisch ist dieses Krankheitsbild durch eine Verdickung und reduzierte Flexibilität der Lungenarterien charakterisiert; dies führt zur verminderten Oxygenierung des Blutes, Synkopen und Dyspnoe bis hin zu einer sekundären Herzinsuffizienz. Die PDE5-Hemmer können über pulmonal-vaskuläre Dilatation und vaskuläres Remodeling die Erkrankung verbessern, was auf molekularer Ebene durch Beeinflussung des cGMP-PKG-signalling erreicht wird (20-22). Infolge der Aktivierung der PKG werden entsprechende Target­proteine phosphoryliert, was zu einer ­Öffnung von ­Kaliumkanälen und Reduktion intrazellulärer Calciumkonzentration führt und somit eine Verringerung des Muskeltonus bewirkt (20).

Tadalafil erhielt 2011 von der FDA zusätzlich eine Zulassung zur Behandlung von Störungen des unteren Urogenitaltrakts bei benigner Prostatahyperplasie (doi: 10.1002/phar.1243).

PDE4-Inhibitoren bei Lungenerkrankungen

Präklinisch konnte gezeigt werden, dass verschiedene Subtypen der PDE4 stark exprimiert werden in Zellen, die in (immuno-)inflammatorische Prozesse involviert sind. PDE4-Inhibitoren haben konsequenterweise in zahlreichen Zell- und Tiermodellen eine potente antiinflammatorische Wirkung aufgewiesen (23, 24). Aus diesen Erkenntnissen ist ein potenzieller Einsatz bei ­entzündungsgetriebenen Lungenerkrankungen erwachsen, was sich in der Zulassung von Roflumilast in den Jahren 2010 (EMA) und 2011 (FDA) widerspiegelt. In den vergangenen Jahren hat dieser erste zugelassene PDE4-Inhibitor vermehrt Einsatz bei Patienten mit chronisch-obstruktiven Lungenerkrankungen gefunden (25). Roflumilast wird als orales Therapeutikum in Kombination mit einem Bronchodilatator bei schwerer COPD (chronic obstructive pulmonary disease) mit begleitender chronischer Bronchitis sowie häufigen Exazerba­tionen eingesetzt.

Nach wie vor werden auch unselektive Hemmstoffe der PDE-Enzyme therapeutisch eingesetzt – aufgrund ihrer geringen therapeutischen Breite und Toxizität aber nur noch restriktiv und in ausgewählten Indikationen. Hierzu zählen Pentoxifyllin bei PAVK, Dipyri­damol zur Prävention postoperativer thromboembolischer Ereignisse und Sekundärprophylaxe von Schlaganfällen sowie Theophyllin bei obstruktiven Lungenerkrankungen.

Theophyllin ist ein wichtiges Reservetherapeutikum bei Asthma, wenn dieses durch die Standardtherapie nicht ausreichend kontrolliert werden kann, oder bei akuten Exazerbationen in der Notfalltherapie. Weiter wird es in niedriger Dosierung als Add-on-Therapeutikum bei Corticosteroid-resistentem Asthma und COPD in klinischen Studien geprüft (5, 33).

Neue Indikationen im Blick

PDE-Enzyme sind vielversprechende Targets für Arzneistoffe. Geprüft werden sowohl die Verwendung bekannter PDE-Inhibitoren in neuen Indikationen als auch neue Wirkstoffe, die bisher nicht adressierte PDE-Isoenzyme inhibieren und somit neuartige molekulare Mechanismen ausnutzen.

Das Drug-Repurposing (Verwendung eines »alten« Arzneistoffs in einer neuen Indikation) betrifft unter anderem Cilostazol, das auch bei post-angioplastischer Restenose und diabetischer Atherosklerose einen Nutzen zeigen könnte (34, 35). Für Roflumilast konnte in klinischen Studien eine Reduktion des HbA_1c-Werts und der Blutglucose gezeigt werden, was einen Einsatz bei metabolischen Erkrankungen wie Typ-2-Diabetes eröffnen könnte (36). Mit ihrer potenten antiinflamma­torischen Wirkung könnten Roflumilast und andere PDE4-Inhibitoren eine Reihe von Erkrankungen positiv beeinflussen, bei denen Entzündungsprozesse eine zentrale Rolle spielen.

Auch die PDE5-Hemmer könnten bei zahlreichen Krankheitsbildern, vor allem des Herz-Kreislauf-Systems, eingesetzt werden. Hierzu zählen unter anderem Herzinsuffizienz, Bluthochdruck, Schlaganfall, Muskeldystrophien, kardiale Myopathie sowie Typ-2-­Dia­betes und metabolisches Syndrom (11). Ferner wird der Einsatz beim sekundären Raynaud-Syndrom, bei benigner Prostatahyperplasie und in weiteren Pathologien des Urogenitaltrakts diskutiert (37-39). Sildenafil konnte in ­präklinischen Modellen der Herzinsuffizienz unerwartet positive Effekte erzielen, was insbesondere durch eine gleichzeitige Hemmung der PDE1 erklärt wird (21, 40, 41). Diese Daten könnten auch neuen, dual wirkenden PDE1/PDE5-Inhibitoren den Weg in die Klinik ebnen.