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Malignes Melanom

Neue Arzneistoffe wecken Hoffnung

11.12.2012
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Von Annette Mende, Berlin / Das maligne Melanom ist die aggressivste Krebserkrankung der Haut. Für Patienten, deren Tumor metastasiert hat, gab es bis vor einigen Jahren keine nachgewiesenermaßen lebensverlängernde Therapie. Neue Substanzen haben die Behandlungsmöglichkeiten erweitert und die Chancen zumindest einiger Patienten stark verbessert.

Mit Ipilimumab (Yervoy®) und Vemurafenib (Zelboraf®) stehen seit vorigem beziehungsweise diesem Jahr zwei grundlegend neue Ansätze zur Therapie des malignen Melanoms zur Verfügung: die Immuntherapie und die spezifische Hemmung eines mutierten Signaltransduktionswegs. Professor Dr. Stephan Grabbe von der Uniklinik Mainz stellte die Vor- und Nachteile der beiden Wirkstoffklassen auf einem vom Iges-Institut organisierten und von Bristol-Myers Squibb unterstützten Symposium Ende November in Berlin vor.

Vemurafenib hemmt spezifisch BRAF-V600, eine mutierte Serin-Tyrosin-Kinase, die bei etwa der Hälfte der Patienten mit malignem Melanom vorliegt. Das BRAF-Protein ist an der sogenannten RAS-RAF-MEK-ERK-Signaltransduktionskaskade beteiligt. Dieser Signalweg reguliert die Zellproliferation. Er wird normalerweise nur angeschaltet, wenn die Zelle sich teilen muss. Seine dauerhafte Aktivierung führt zu unkontrolliertem Zellwachstum.

 

»Mit Vemurafenib erreichen wir bei mehr als 80 Prozent der Patienten mit mutiertem BRAF-Protein eine Tumorschrumpfung«, berichtete Grabbe. Auch weit fortgeschrittene Tumoren sprächen auf die Therapie an. Die Lebensqualität der Patienten bessere sich rasch und erheblich. Doch leider sei fast immer ein Rückfall zu erwarten. »Komplette Remissionen sind sehr selten. Irgendwann findet der Tumor einen Weg, den Wachstumsreiz trotz BRAF-Blockade an die Zelle zu vermitteln«, so der Dermatologe.

 

Dabrafenib ist ein weiterer BRAF-V600-Inhibitor, der sich bereits in einem fortgeschrittenen Stadium der klinischen Prüfung befindet. Hersteller GlaxoSmithKline (GSK) hat darüber hi­naus mit dem MEK-Hemmer Trame­tinib einen zweiten Wirkstoff in der Pipeline, der in die RAS-RAF-MEK-ERK-Kaskade eingreift. Daten einer Phase-III-Studie, die GSK im Juni auf der Tagung der US-amerikanischen Gesellschaft für klinische Onkologie präsentierte, zeigen, dass sich unter Trame­tinib nicht nur das progressionsfreie Überleben der Patienten verlängerte, sondern auch das Gesamtüberleben. Allerdings profitieren auch von der Therapie mit dem MEK-Inhibitor nur Patienten mit mutiertem BRAF-Protein.

 

Unter der Immuntherapie von Tumoren verstand man jahrelang die – erfolglose – Suche nach einer sogenannten Krebsimpfung. »Mittlerweile hat sich herausgestellt, dass wir wahrscheinlich gar nicht impfen müssen. Denn das Immunsystem kann den Krebs selbst erkennen und bekämpfen, wurde aber vom Tumor abgeschaltet«, sagte Grabbe. Sichtbares Zeichen einer Immunantwort seien hellere, rötliche Bereiche innerhalb eines malignen Melanoms, die man etwa bei der Hälfte der Patienten finde. »Wenn wir diese Abschaltung des Immunsystems blockieren, können wir damit die natürliche Immunabwehr reaktivieren«, erklärte Grabbe.

 

Diesen Wirkmechanismus hat Ipilimumab. Der Antikörper richtet sich gegen CTLA-4, ein Oberflächenprotein von T-Zellen, das deren Aktivität hemmt. Tumorspezifische T-Zellen sind laut Grabbe bei vielen Patienten spontan vorhanden, bei fortschreitender Erkrankung jedoch zunehmend inaktiviert. »Ipilimumab und das noch in der Entwicklung befindliche Tremelimumab heben die Wachstumsblockade der T-Zellen wieder auf«, so Grabbe.

 

»Mit Ipilimumab lässt sich der Anteil der Langzeitüberlebenden von 10 auf 20 Prozent verdoppeln«, sagte Grabbe. Allerdings wirke die Immuntherapie nur bei etwa einem Viertel der Patienten. Anders als bei Chemotherapie und BRAF-Hemmung sei das Ansprechen auf die Immuntherapie teilweise um mehrere Monate verzögert, da das Immunsystem Zeit brauche, um den Tumor zu zerstören. Bei einem Erfolg der Immuntherapie könnten auch Fernmetastasen auf die Behandlung ansprechen. Eine mögliche schwere Nebenwirkung der Therapie seien ungewöhnliche Autoimmunerkrankungen.

 

»BRAF-Inhibitoren wirken sehr rasch und effektiv, aber leider nur vorübergehend. Von der Immuntherapie profitiert nur ein kleiner Teil der Patienten, dieser aber längerfristig«, fasste Grabbe zusammen. Es gebe also noch viel zu forschen, und es werde auch viel geforscht. In der nahen Zukunft werde es eine Reihe von Neuzulassungen geben, die hoffentlich weitere Fortschritte in der Therapie des malignen Melanoms bedeuteten. /

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