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Fünf neue Präparate im November

03.12.2014
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Von Brigitte M. Gensthaler, Kerstin A. Gräfe, Annette Mende und Sven Siebenand / Die Indikationen der fünf neuen Arzneistoffe sind breit gefächert: Das Spektrum reicht von den Orphan Drugs Alipogentiparvovec bei Patienten mit einer seltenen Lipoprotein-Lipase-Defizienz und Ibrutinib bei seltenen Blutkrebsformen über Lurasidon bei Schizophrenie bis hin zu Metyrapon beim Cushing-Syndrom. Neuling Nummer Fünf ist Simoctocog alfa, ein weiteres Faktor-VIII-Präparat bei Hämophilie A.

Bei der seltenen Erkrankung Lipopro­tein-Lipase-Defizienz liegt ein Defekt im Gen für das Enzym Lipoprotein-Lipase vor, welches für den Metabolismus von Lipoproteinen nach der Fettaufnahme mit der Nahrung wichtig ist. Die Patienten müssen sich streng fettarm ernähren und neigen zu wiederholten Pankreatitis-Schüben, was eine schwere und lebensbedrohliche Komplikation darstellt.

Alipogentiparvovec

Für Patienten, die trotz fettarmer Diät an schweren oder multiplen Pankreatitis-Schüben leiden, steht seit November ein neues Gentherapeutikum als Orphan Drug zur Verfügung: Glybera® 3 x 1012 Genomkopien/ml Injektions­lösung von Chiesi enthält Alipogentiparvovec. Dieses besteht aus der ­humanen Lipoprotein-Lipase-Genvariante in einem viralen Vektor. Mit dessen Hilfe lassen sich die Gene nach der Injektion in die Muskelzellen transportieren.

 

Die Lipoprotein-Lipase-Defizienz wird also dadurch korrigiert, dass die Myozyten in die Lage versetzt werden, das fehlende Enzym zu produzieren. Das wiederum hilft beim Fettabbau und verbessert die Schwere der Erkrankung.

 

Weniger Pankreatitis-Schübe

 

Glybera wird in einer Sitzung mittels mehrerer intramuskulärer Injektionen in die Beine verabreicht. Das Injektionsvolumen und die Anzahl der Spritzen hängen vom Gewicht des Patienten ab. Bei einem Körpergewicht von 50 Kilogramm sind zum Beispiel 34 0,5-ml-Spritzen an ebenso vielen Injektionsstellen notwendig. Bei einem Körpergewicht von 80 kg sind es sogar 54 0,5-ml-Spritzen an 54 Stellen. Aufgrund der erforderlichen Anzahl von Injektionen wird eine Spinal- oder Regionalanästhesie vor der intramuskulären Anwendung empfohlen. Bei Kontraindikationen für ein solches Verfahren wird stattdessen eine tiefe Sedierung empfohlen. Drei Tage lang vor der Behandlung und zwölf Wochen lang danach werden die Patienten immunsuppressiv behandelt, um Reaktionen des Immunsystems gegen die Behandlung zu reduzieren. Es werden dazu Ciclosporin und Mycophenolatmofetil empfohlen. Zudem wird dazu geraten, eine halbe Stunde vor der Injektion von Glybera eine intravenöse Gabe von Methylprednisolon vorzunehmen.

Glybera wurde an 27 Patienten mit Lipoprotein-Lipase-Defizienz, die eine fettarme Diät einhielten, untersucht. Hauptindikatoren für die Wirksamkeit waren die Reduzierung der Blutfettwerte nach Mahlzeiten sowie der Rückgang der Anzahl an Pankreatitis-Schüben. Die Daten zeigten bei einigen Patienten eine Reduzierung der Blutfettwerte nach Mahlzeiten. Einige Patienten erlitten auch seltener Pankreatitis-Schübe und mussten seltener ins Krankenhaus aufgenommen und auf Intensivstationen behandelt werden. So wurde in einer Verlaufsuntersuchung im Anschluss an die Behandlung bei den zwölf Patienten, bei denen im Verlauf des Lebens multiple Pankreatitis-Schübe aufgetreten waren, ein abnehmender Trend hinsichtlich Inzidenz und Schwere der Pankreatitiden festgestellt.

 

Die am häufigsten berichtete Nebenwirkung sind Schmerzen im Bein, die bei etwa einem Drittel der Patienten auftreten. Auch Kopfschmerz, Müdigkeit, erhöhte Körpertemperatur und blaue Flecken traten sehr häufig auf. Bei einem Patienten wurde sieben Wochen nach der Therapie eine Lungenembolie diagnostiziert. Angesichts der kleinen Patientenpopulation und der kleinen Kohorten sind die erfassten unerwünschten Reaktionen und schwerwiegenden unerwünschten Reaktionen aber als nicht repräsentativ für die Art und Häufigkeit dieser Ereignisse anzusehen.

 

Kontraindiziert mit oralen Kontrazeptiva

 

Kontraindiziert ist das Gentherapeutikum bei Patienten mit erhöhter Blutungsneigung und Muskelerkrankungen. Tabu ist das Präparat auch bei Immundefizienz sowie der Einnahme oraler Kontrazeptiva. Auch Thrombo­zytenaggregationshemmer oder andere gerinnungshemmende Arzneimittel dürfen nicht gleichzeitig mit Glybera angewendet werden. Ihre Anwendung muss spätestens eine Woche vor den Injektionen beendet werden und die erneute Gabe darf frühestens einen Tag nach den Injektionen wiederbeginnen.

Glybera darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der mögliche Nutzen für die Frau überwiegt die möglichen Risiken für das ungeborene Kind. Bei stillenden Frauen darf das Präparat nicht zum Einsatz kommen.

 

Glybera wurde »unter außergewöhnlichen Umständen« zugelassen. Die Europäische Arzneimittelagentur EMA wird jährliche neue Informationen zu dem Medikament prüfen und gegebenenfalls die Gebrauchs- und Fachinformationen aktualisieren lassen. Der Hersteller ist zudem verpflichtet, weitere Daten zu seinem Präparat zu erheben.

 

Abschließend ein Hinweis zu Lagerung: Die Durchstechflaschen müssen tiefgekühlt bei -25 bis -15 o Celsius gelagert werden. Einmal aufgetaut, muss das Arzneimittel sofort verwendet werden. Im Kühlschrank bei 2 bis 8 o Celsius und vor Licht geschützt kann es maximal acht Stunden aufbewahrt werden.

 

vorläufige Bewertung: Sprung­innovation

Ibrutinib

Mit Ibrutinib (Imbruvica® 140 mg Hartkapseln, Janssen) kam im November eine neues Medikament auf den Markt, das bei zwei seltenen Blutkrebsformen indiziert ist. Zum einen kann der Tyrosinkinase-Hemmer eingesetzt werden bei erwachsenen Patienten mit Mantelzell-Lymphom (MCL), die nach einer Therapie einen Rückfall erlitten haben oder nicht auf eine Therapie ansprachen. Zum anderen ist Ibrutinib indiziert für erwachsene Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL), die mindestens eine vorherige Behandlung erhielten, oder als First-line-Therapie für Patienten, bei denen die Diagnose einer genetischen Mutation (17p-Deletion oder Mutation von TP53) vorliegt und die nicht mit einer Chemo-Immuntherapie behandelt werden können. Da beide Erkrankungen als selten gelten, ist Ibrutinib aus Orphan Drug ausgewiesen.

 

Erster Vertreter der Bruton-Tyrosinkinase-Hemmer

 

Ibrutinib inhibiert die Bruton-Tyrosin­kinase (BTK), indem der Arzneistoff kovalent an einen Cysteinrest (Cys-481) im aktiven Zentrum der BTK bindet. Das Enzym ist Teil einer Signalkaskade, die nach Aktivierung des B-Zell-Rezeptors abläuft. Wird die Kinase blockiert, wird die unkontrollierte Vermehrung der B-Lymphozyten behindert.

Die empfohlene Dosis beträgt beim MCL einmal täglich 560 mg; bei der CLL einmal täglich 420 mg. Die Hartkapseln sollten möglichst immer zum gleichen Tageszeitpunkt mit einem Glas Wasser eingenommen werden. Wichtig für die Beratung: Ibrutinib darf nicht zusammen mit Grapefruit- oder Bitterorangensaft eingenommen werden. Die Einnahme sollte solange erfolgen, bis die Krankheit entweder weiter fortschreitet oder bis nicht tolerable Nebenwirkungen auftreten.

 

Bei älteren Patienten sowie solchen mit leichter oder mäßiger Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Es sollte jedoch auf die Flüssigkeitszufuhr geachtet werden und die Serumkreatinin-Spiegel regelmäßig überprüft werden. Für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder Dialysepatienten liegen keine Daten vor. Hier sollte Ibrutinib nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung eingesetzt werden und die Patienten engmaschig auf toxische Anzeichen überwacht werden. Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung sollten täglich 280 mg einnehmen; solche mit mäßiger Funktionsstörung täglich 140 mg. Die Anwendung bei schwerer Leberfunktionsstörung wird nicht empfohlen. Kontraindiziert ist die gleichzeitige Anwendung mit Johanniskraut-Präparaten.

 

Auf Blutungsereignisse und Infektionen achten

 

In den klinischen Studien traten unter Ibrutinib blutungsassoziierte Ereignisse mit oder ohne Thrombozytopenie auf. Dazu zählten zum Beispiel Hämatome, Nasenbluten und Petechien sowie schwerer Ereignisse wie gastrointestinale Blutungen, Hirnblutungen und Hämaturie. Nicht empfohlen wird die gleichzeitige Anwendung mit Warfarin oder anderen Vitamin-K-Antagonisten. Patienten, die andere Antikoagulanzien einnehmen, sollten sorgfältig überwacht werden, da Ibrutinib das Blutungsrisiko erhöhen kann. Fischöl- und Vitamin-E-Präparate sollten vermieden werden.

 

Bei einigen mit Ibrutinib behandelten Patienten trat eine Leukostase auf. In diesem Fall sollte die Therapie vorerst unterbrochen und bei Bedarf eine Hydratation und/oder Leukopherese eingeleitet werden. Insgesamt sollte jedoch laut Fachinformation ein Anstieg der Lymphozytosenzahlen beim Fehlen anderer klinischer Befunde nicht als Zeichen für ein Fortschreiten der Erkrankung gesehen werden. Sie tritt vor allem zu Therapiebeginn bei etwa drei Viertel der CLL-Patienten sowie bei ein Drittel der MCL-Patienten auf, ist reversibel und geht mit einer Reduktion der Lymphadenopathie einher.

 

Des Weiteren wurden in der Ibru­tinib-Gruppe vermehrt Infektionen einschließlich Neutropenie beobachtet. Die Patienten sollten daher auf Fieber, Neutropenie und Infektionen überwacht werden. Alle Patienten sollten während der Einnahme regelmäßig auf Vorhofflimmern getestet werden, da sowohl Flimmern als auch Flattern unter dem BTK-Inbibitor auftraten. Unter der Behandlung wurde in einer der Zulassungsstudien eine leichte Verkürzung des QTcF-Intervalls beobachtet. Zwar ist die klinische Relevanz bislang unbekannt, dennoch ist Vorsicht geboten bei Patienten mit entsprechender Disposition.

 

Johanniskraut-Präparate sind kontraindiziert

 

Ibrutinib wird hauptsächlich über das Cytocrom-P450 (CYP)-Isoenzym 3A4 metabolisiert. Die gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A4-Inhibitoren sollte vermieden werden. Überwiegt der Nutzen einer gleichzeitigen Anwendung das Risiko, muss die Ibru­tinib-Dosis auf 140 mg täglich reduziert werden oder die Behandlung für sieben Tage oder kürzer unterbrochen werden. Gleiches gilt für die gleichzeitige Einnahme mit mäßigen CYP3A4-Inhibitoren. Die Einnahme zusammen mit Grapefruit, einem CYP3A4-Inhibitor, erhöhte die Ibrutinib-Exposition um etwa das vier- bis zweifache. Daher sollten Grapefruits und Bitterorangen während der Behandlung nicht konsumiert werden.

 

Umgekehrt kann die gleichzeitige Einnahme mit CYP3A4-Induktoren die Plasmakonzentration von Ibrutinib senken. Auch sie ist zu vermeiden.

 

Ibrutinib ist in vitro ein P-gp-Inhibitor. Daher sollten P-gp-Substrate mit geringer therapeutischer Breite wie Digoxin mindestens sechs Stunden vor oder nach Ibrutinib eingenommen werden.

In Tierversuchen schädigte Ibrutinib den Fetus. Daher müssen Frauen während und bis zu drei Monate nach der Einnahme eine Schwangerschaft eine äußerst zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Da zudem nicht bekannt ist, ob der der neue Arzneistoff die Wirksamkeit hormoneller Kontrazeptiva reduziert, müssen die Frauen eine zusätzliche Barrieremethode anwenden. Während einer Schwangerschaft darf der BTK-Hemmer nicht eingenommen werden. Das Stillen sollte während der Einnahme unterbrochen werden.

 

Die Zulassung in der Indikation rückfällige oder refraktäre MCL basiert auf einer offenen, einarmigen Phase-II-Studie (PCYC-1104-CA) mit 111 Patienten. Alle Probanden erhielten einmal täglich 560 mg Ibrutinib bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten inakzeptabler Nebenwirkungen. Es wurde eine Gesamtansprechrate von 68 Prozent beobachtet, davon 21 Prozent komplette Remission und 47 Prozent partielle Remission. Bei einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 15,3 Monaten betrug die Ansprechdauer im Durchschnitt 17,5 Monate; das durchschnittliche progressionsfreie Überleben lag bei 13,9 Monaten.

 

Sicherheit und Wirksamkeit bei CLL wurden in der offenen, randomisierten Phase-III-Studie RESONATE™ (PCYC-1112) mit 391 Patientenmit nachgewiesen. Insgesamt erhielten die Patienten mit rezidivierter oder refraktärer CLL entweder einmal täglich 420 mg oral Ibrutinib oder intravenös Ofatumumab (bis zu zwölf Dosen). Ibrutinib verlängerte unabhängig von klinischen und genetischen Risikofaktoren das progressionsfreie Überleben und die Gesamtüberlebenszeit signifikant im Vergleich zur Standardtherapie. Nach zwölf Monaten lebten noch 90 Prozent der Ibrutinib-Patienten, verglichen mit 81 Prozent in der Ofatumumab-Gruppe. 9,4 Monate nach Studienbeginn hatte Ibrutinib das Progressions- und Sterberisiko im Vergleich zu Ofatumumab um 78 Prozent reduziert. Allerdings war zu diesem Zeitpunkt der Median in der Ibrutinib-Gruppe bezüglich dieser Endpunkte noch nicht erreicht. Auch die Rate kompletter Remissionen war unter Ibrutinib mit etwa 43 Prozent signifikant höher (Ofatumumab 4 Prozent).

 

Die häufigsten Nebenwirkungen (¹ 20 Prozent) waren Durchfall, muskuloskelettale Schmerzen, Infektionen der oberen Atemwege, blaue Flecken, Ausschläge, Übelkeit, Fieber, Neutropenie und Verstopfung. Die häufigsten Nebenwirkungen des Grads 3/4 (¹ 5 Prozent) waren Anämie, Neutropenie, Pneumonie und Thrombozytopenie.

 

Ibrutinib (als Monotherapie und in Verbindung mit anderen Behandlungsmöglichkeiten) befindet sich derzeit in weiteren Indikationen in der klinischen Prüfung; darunter Morbus Waldenström, diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom, follikuläres Lymphom und multiples Myelom.

 

vorläufige Bewertung: Analogpräparat

Lurasidon

Mit Lurasidon kam im November ein neues Arzneimittel zur Behandlung der Schizophrenie bei Erwachsenen auf den Markt (Latuda® Filmtabletten mit 18,5, 37 und 74 mg, Takeda). Lurasidon gehört zur Gruppe der Anti­psychotika.

 

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 37 mg einmal täglich zusammen mit einer Mahlzeit. Es ist keine initiale Dosistitration erforderlich; vielmehr kann der behandelnde Arzt die Dosierung nach dem klinischen Ansprechen steigern. Die maximale Tagesdosis sollte 148 mg nicht übersteigen. Empfehlenswert ist es, die Tabletten im Ganzen zu schlucken, um den bitteren Geschmack zu überdecken. Die tägliche Einnahme etwa zur gleichen Tageszeit kann die Compliance erhöhen.

 

Quetiapin nicht unterlegen

 

Patienten mit mäßiger bis schwerer Einschränkung der Nieren- oder Leberfunktion sollten mit einer Dosis von 18,5 mg starten. Die Tageshöchstdosis sollte nicht höher als 74 mg sein.

Lurasidon (und der aktive Metabolit ID-14283) ist ein selektiver Inhibitor dop­aminerger und monoaminerger Effekte. Es bindet stark an Dopamin-D2- sowie an serotonerge 5-HT2A- und 5-HT7-Rezeptoren. Zudem blockiert es bestimmte α2-adrenerge Rezeptortypen. Als partieller Agonist wirkt es am 5-HT1A-Rezeptor. Da die Neurotransmitter Dopamin, Serotonin und Noradrenalin eine wichtige Rolle bei Schizophrenie spielen, trägt die Blockade dieser Rezeptoren dazu bei, die Gehirnaktivität zu normalisieren und Symptome zu reduzieren. Lurasidon bindet nicht an cholinerge oder muskarinerge Rezeptoren.

 

Latuda wurde in mehreren Studien bei Schizophrenie-Patienten untersucht. In fünf multizentrischen Kurzzeitstudien wurde es über sechs Wochen mit Placebo verglichen. Die Dosierung reichte von 37 bis 148 mg einmal täglich. Hauptindikator für die Wirksamkeit war die Veränderung der Symptome der Patienten, beurteilt anhand einer validierten Positiv- und Negativ-Syndromskala (PANSS) für Schizophrenie-Patienten. Lurasidon war deutlich wirksamer als Placebo und zeigte bereits ab dem vierten Tag einen signifikanten Unterschied zum Scheinmedikament. Allerdings ließ sich keine konsistente Dosis-Wirkungs-Beziehung beobachten.

 

Die Wirksamkeit in der Langzeit­behandlung wurde in einer zwölfmonatigen Nicht-Unterlegenheitsstudie mit Quetiapin (200 bis 800 mg als Retardtablette einmal täglich) gezeigt. Primärer Endpunkt war die Zeit bis zum Schizophrenie-Rezidiv. Lurasidon (37 bis 148 mg täglich) war Quetiapin nicht unterlegen. Die Remissionsrate war zu Studienende unter Lurasidon höher, das Risiko für Krankenhausaufnahme geringer.

In einer Langzeitsicherheitsstudie erhielten klinische stabile Patienten entweder Lurasidon (37 bis 111 mg) oder Risperidon (2 bis 6 mg). Die Rezidivrate lag nach einem Jahr unter Lurasidon bei 20 Prozent versus 16 Prozent unter Risperidon. Die häufigsten Nebenwirkungen unter Lurasidon waren Übelkeit, Schlaflosigkeit und Sedierung.

 

Nebenwirkung: Schläfrigkeit und Bewegungsdrang

 

In einer weiteren Langzeitstudie konnte Lurasidon die Symptome besser kontrollieren als Placebo und ein Rezidiv wirksamer hinauszögern. Nach Behandlung einer akuten Episode und Stabilisierung mit Lurasidon für mindestens zwölf Wochen erhielten die Patienten doppelblind randomisiert entweder Lurasidon oder Placebo, bis die Schizophreniesymptome wieder auftraten. Mit dem Verum dauerte es signifikant länger bis zum Rezidiv. Sehr häufige Nebenwirkungen (mehr als 10 Prozent der Patienten) im Studienprogramm sind ständiger Bewegungsdrang und Schläfrigkeit . Häufig wurde über Nebenwirkungen wie Gewichtszunahme, psychiatrische Symptome, Parkinsonismus, Schwindel, Dystonie, Störungen im Magen-Darm-Trakt, Probleme der Skelettmuskulatur und erhöhte Serumkreatinin-Werte be­richtet.

 

Lurasidon darf nicht zusammen mit Arzneimitteln angewendet werden, die als starke CYP3A4-Inhibitoren oder -Induktoren wirken, da diese die Konzentration des Antipsychotikums im Blut beeinflussen können. Lurasidon wird hauptsächlich über CYP3A4 zu zwei aktiven und zwei inaktiven Metaboliten umgewandelt; der aktive Metabolit ID-14283 wird ebenfalls maßgeblich über CYP3A4 verstoffwechselt.

 

CYP3A4-Interaktionen beachten

 

Bei der Kombination mit mäßigen CYP3A4-Inhibitoren wird eine Anfangsdosis von 18,5 mg empfohlen, und die Tageshöchstdosis sollte 74 mg nicht überschreiten. Da Grapefruitsaft ebenfalls CYP3A4 hemmt, sollte der Patient darauf verzichten. Bekommt er gleichzeitig leichte bis mäßige CYP3A4-Induktoren, muss die Wirkung überwacht und eventuell die Dosis angepasst werden.

 

Auch pharmakodynamische Wechselwirkungen sind bei der Schizophrenie-Therapie zu beachten. So ist bei Kombination mit anderen ZNS-wirksamen Arzneistoffen und Alkohol Vorsicht geboten. Gleiches gilt, wenn Lurasidon zusammen mit Arzneimitteln verordnet wird, die das QT-Intervall verlängern, zum Beispiel Antiarrhythmika, einige Antihistaminika, einige andere Antipsychotika und Malariamittel wie Mefloquin.

 

vorläufige Bewertung: Analogpräparat

Metyrapon

Metyrapon (Metopiron® 250 mg Weichkapseln, Laboratoire HRA Pharma), ein Arzneistoff zur Behandlung und Diagnose des Cushing-Syndroms, ist kein wirklicher Neuling. Er wurde bereits früher in Deutschland als Diagnostikum eingesetzt (als Therapeutikum hatte es keine Zulassung).

 

Metopiron gehörte zur Gruppe der Nachzulassungspräparate, die bereits vor Inkrafttreten des Arzneimittelgesetzes (1978) im Verkehr befindlich waren, und galt demzufolge als fiktiv zugelassen. Da bis zum Stichtag 30. April 1990 für das Präparat kein Nachzulassungsantrag gestellt worden war, verfügte das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) mit Bescheid vom 30. April 1990 eine Löschung der Zulassung, so dass die Verkehrsfähigkeit dieses Arzneimittels in Deutschland zum 31. Dezember 1992 endete.

Die Firma Laboratoire HRA Pharma bringt nun Metyrapon wieder auf den Markt, insbesondere als Therapeutikum.

 

Zuviel Cortisol im Blut

 

Zugelassen ist es zur Behandlung von Patienten mit endogenem Cushing-Syndrom. Darüber hinaus können Ärzte das Präparat als Diagnostikum einsetzen, zum Beispiel für die Differenzialdiagnose des ACTH (adrenocorticotropes Hormon)-abhängigen Cushing-Syndroms und für ACTH-Insuffizienz.

 

Das Cushing-Syndrom ist gekennzeichnet durch einen zu hohen Cortisol-Spiegel im Blut. Gründe für zu hohe Hormonwerte können entweder die Einnahme von Glucocorticoiden (exogen) oder eine Überproduktion von Cortisol (endogen) sein. Typische Symptome der Erkrankung sind Vollmondgesicht, Stammfettsucht, Blutungsneigung und die als »Striae rubrae« bezeichneten purpurroten Dehnungsstreifen. Metyrapon ist ein Wirkstoff aus der Gruppe der Steroid-11beta- Hydroxylase-Hemmer und inhibiert in der Nebennierenrinde die Synthese von Cortisol und Corticosteroiden durch Hemmung der Steroid-11beta-Hydroxylase.

 

Die empfohlene Anfangsdosis variiert je nach Schweregrad des Hypercortisolismus und je nach Ursache des Cushing-Syndrom zwischen 250 bis 1000 mg pro Tag. So kann sie zum Beispiel 750 mg Wirkstoff pro Tag betragen, in schweren Fällen sind jedoch auch bis zu 1500 mg täglich möglich. Die übliche Erhaltungsdosis liegt zwischen 500 und 6000 mg am Tag, aufgeteilt auf drei oder vier Einzelgaben. Wichtig für die Beratung: Der Patient sollte die Kapseln mit Milch oder nach einer Mahlzeit einzunehmen, da dies das Auftreten von Übelkeit und Erbrechen verringert und eine dadurch bedingte geringere Resorption des Wirkstoffs vermeidet.

Metopiron führt zu einem raschen Absinken der Cortisol-Spiegel und kann daher potenziell zu einem Hypocortisolismus führen. Daher sollten die Patienten auf erste Anzeichen dieses Zustands wie Schwäche, Müdigkeit, Appetitverlust, Übelkeit und Erbrechen sowie Hypotonie überwacht werden. Zudem sollten die Patienten auch im Vorfeld über diese Symptome informiert werden. Vorübergehend kann im Fall eines vorliegenden Hypocortisolismus eine orale Corticoid-Substitutionstherapie in Erwägung gezogen werden und/oder eine Dosisreduktion beziehungsweise Unterbrechung der Metyrapon-Therapie. Kontraindiziert ist Metyrapon bei Patienten mit manifester primärer Nebennierenrinden- Insuffizienz.

 

Vorsicht mit Paracetamol

 

Zu den häufigen Nebenwirkungen von Metyrapon zählen Schwindel, Sedierung, Kopfschmerz, Übelkeit und Erbrechen sowie Hypotonie ebenso wie Bluthochdruck. Letzterer entsteht jedoch erst bei einer Langzeitbehandlung infolge übermäßiger Bildung von Desoxycorticosteron. Wichtig zum Thema Wechselwirkungen: Metyrapon kann die Toxizität von Paracet­amol potenzieren.

 

Schwangere sollten den neuen Arzneistoff nicht einnehmen, sofern dies nicht absolut erforderlich ist. In diesem Fall sind der Blutdruck und eine Hypertonie zu kontrollieren. Nicht empfohlen wird Metyrapon auch für gebärfähige Frauen, die keine Empfängnisverhütung anwenden. Da unbekannt ist, ob Metyrapon in die Muttermilch übergeht, ist unter der Einnahme vom Stillen abzusehen.

 

vorläufige Bewertung: Schritt­innovation

Simoctocog alfa­

Mit Simoctocog alfa (Nuwiq® 250 I.E., 500 I.E., 1000 I.E., 2000 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung, Octapharma) steht seit November ein weiteres Faktor-VIII-Präparat zur Behandlung von Patienten mit Hämophilie A zur Verfügung. Das gereinigte Protein besteht aus 1440 Aminosäuren, deren Sequenz vergleichbar ist mit der 90- und 80-kDa-Form des humanen Blutgerinnungsfaktors VIII. Die B-Domäne, die für die Blutgerinnung keine physiologische Funktion hat, fehlt. Simoctocog alfa wird in genetisch veränderten, menschlichen, embryonalen Nierenzellen hergestellt.

 

Das Präparat wird eingesetzt zur Behandlung und Prophylaxe von Blutungen bei Patienten mit Hämophilie A. Sie leiden unter einem angeborenen Faktor-VIII-Mangel und infolgedessen unter einer Störung der Blutgerinnung. In der Gerinnungskaskade wirkt aktivierter Faktor VIII als Kofaktor für aktivierten Faktor IX und beschleunigt die Umwandlung von Faktor X in aktivierten Faktor X. Dieser wandelt Prothrombin in Thrombin um, das wiederum Fibrinogen in Fibrin umwandelt. Aus dem nicht wasserlöslichen Fibrin entsteht letztlich ein Blutgerinnsel.

 

Patienten mit Hämophilie A bilden keinen oder zu wenig Faktor VIII. Da die Krankheit X-chromosomal rezessiv vererbt wird, sind nahezu ausschließlich Männer betroffen. Sie leiden unter starken Blutungen in Gelenken, Muskeln oder inneren Organen, die spontan oder infolge von Unfällen auftreten können. Um diese zu verhindern, besteht die Standardtherapie der Hämophilie A aus dem Ersatz des Faktors VIII. Sie beginnt in der Regel, sobald das Kleinkind anfängt zu krabbeln, da dann die Unfallgefahr steigt, und muss lebenslang fortgesetzt werden.

 

Zur Blutungsprophylaxe wird Simoctocog alfa alle zwei bis drei Tage gespritzt. Die Dosierung richtet sich nach der Schwere der Hämophilie und nach dem Körpergewicht. Bei Kindern können kürzere Intervalle und höhere Dosen notwendig sein als bei Erwachsenen. Für Kinder unter zwei Jahren liegen noch keine Daten vor; dennoch kann das Präparat laut Fachinformation bei allen Altersgruppen angewendet werden.

 

Wird Simoctocog alfa nicht prophylaktisch angewendet, sondern zur Behandlung einer Blutung oder bei Operationen, richtet sich die Dosis nach dem Ort und dem Ausmaß der Blutung beziehungsweise nach der Größe des chirurgischen Eingriffs. Da die Faktor-VIII-Aktivität und die Halbwertszeit von Patient zu Patient unterschiedlich ausfallen können, muss vor allem bei größeren Operationen die Wirksamkeit mittels Gerinnungsanalyse genau kontrolliert werden.

Wie alle Faktor-VIII-Präparate kann auch Simoctocog alfa seine Wirksamkeit dadurch einbüßen, dass der Patient neutralisierende Antikörper dagegen bildet, sogenannte Hemmkörper. Das Risiko für diese schwerwiegende Komplikation ist bei den ersten 20 Injektionen am größten. In klinischen Studien entwickelte keiner der 135 Teilnehmer Hemmkörper gegen Simoctocog alfa. Bei den untersuchten Patienten handelte es sich um Erwachsene und Kinder mit schwerer Hämophilie A, die zuvor bereits andere Faktor-VIII-Präparate erhalten hatten. Ein erwachsener Patient entwickelte einen Antikörper gegen den Wirkstoff, der jedoch nicht neutralisierend und dessen Titer sehr niedrig waren.

 

Als Fremdeiweiß kann Simoctocog alfa Überempfindlichkeits- oder allergische Reaktionen bis hin zur Anaphy­laxie auslösen. Die Patienten beziehungsweise ihre Eltern sind zu instru­ieren, wie sie bei Frühsymptomen wie Nesselausschlag, Engegefühl in der Brust oder Hypotonie zu verfahren haben: das Arzneimittel sofort absetzen und den Arzt kontaktieren. In den Zulassungsstudien mit 135 Patienten traten folgende Nebenwirkungen je einmal und damit gelegentlich auf: Kopfschmerzen, Schwindel, Mundtrockenheit, Rückenschmerzen, Entzündung und Schmerzen an der Injektionsstelle, Bildung von nicht neutralisierenden Antikörpern gegen Simoctocog alfa.

 

Nach Dosisfindung und Einweisung in die Injektionstechnik im Hämophilie-Zentrum können die Patienten beziehungsweise ihre Eltern die Behandlung mit Simoctocog alfa selbst übernehmen. Dazu müssen sie die Injektions­lösung zunächst rekonstituieren. Dies darf nur mittels des mitgelieferten Infusionssets geschehen, da andernfalls die Gefahr besteht, dass die Oberfläche des Infusionssets den Wirkstoff adsorbiert. Um Inkompatibilitäten zu verhindern, darf Simoctocog alfa nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

 

Simoctocog alfa ist im Kühlschrank aufzubewahren, und zwar am besten in der Umverpackung, um den Wirkstoff vor Licht zu schützen. Vor der Rekonstitution bringt der Patient die Durchstechflasche mit dem Pulver und das Lösungsmittel durch Erwärmen mit der Hand auf Zimmertemperatur. Die fertige Lösung ist klar, farblos und frei von Fremdkörpern. Der Patient injiziert die erforderliche Dosis mit einer Geschwindigkeit von maximal 4 ml pro Minute langsam intravenös. Nicht verwendetes Arzneimittel ist zu verwerfen. Simoctocog alfa ist nach Rekonstitution in Lösung bei Raumtemperatur über 24 Stunden physikalisch und chemisch stabil, sollte aber nach Möglichkeit unmittelbar nach der Zubereitung verbraucht werden, um eine mikrobiologische Kontamination zu vermeiden.

 

Da es keine Daten zur Anwendung von Simoctocog alfa bei Schwangeren oder Stillenden gibt, soll das Präparat in diesen Fällen nur angewendet werden, wenn es unbedingt erforderlich ist. Allerdings wird diese Situation vermutlich fast nie eintreten, da Frauen nur äußerst selten an Hämophilie A leiden.

 

vorläufige Bewertung: Analogpräparat

Kommentar

Von allem etwas

Als erster zugelassener Arzneistoff für die Gentherapie bei Patienten mit vererbter Lipoprotein-Lipase-Defizienz kann Alipogentiparvovec als eine Sprunginnovation angesehen werden. Mit der humanen Lipoprotein-Lipase-Genvariante im viralen Vektor ist es möglich, bei den Patienten den fehlenden Fettabbau wieder in Gang zu bringen, um die Schwere der Krankheit zu verbessern und lebensbedrohliche Komplikationen zu vermeiden.

 

Der zweite neue Arzneistoff Ibrutinib, ein Tyrosinkinase-Inhibitor, der gemäß Zulassung bei zwei seltenen Blutkrebsformen eingesetzt wird und damit als Orphan Drug gilt. Ibrutinib sollte trotz der vorgelegten offenen Vergleichsstudie mit Ofatumumab, in der Ibrutinib besser abgeschnitten hat, vorläufig als Analogpräparat bewertet werden.

 

Lurasidon bei Schizophrenie-Patienten konnte in klinischen Studien keine Überlegenheit gegenüber bisher eingesetzten Arzneistoffen, zum Beispiel Quetiapin oder Risperidon, nachgewiesen werden. Lurasidon kann deshalb als Analogpräparat eingestuft werden.

 

Mit Metyrapon wurde ein seit Jahrzehnten bekannter Arzneistoff reaktiviert, der bisher als Diagnostikum eingesetzt wurde und seit 1990 nicht mehr zur Verfügung stand. Jetzt wurde Metyrapon zur Therapie des Cushing-Syndrom wieder zugelassen, um die endogene Corticoidproduktion zu drosseln, und kann als Schrittinnovation bewertet werden.

 

Simoctocog alfa muss als weiteres Faktor-VIII-Präparat angesehen werden, das bei Patienten mit Hämophilie A eingesetzt werden kann und muss als Analogpräparat bewertet werden, da keine Vergleichsstudien mit anderen vergleichbaren Faktor-VIII-Produkten vorliegen.

 

Professor Dr. Hartmut Morck

Universität Marburg

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