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Referenzsubstanzen für DAC-Alternativverfahren

03.12.2007
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Referenzsubstanzen für DAC-Alternativverfahren

Von Karsten Albert

 

Der Deutsche Arzneimittel-Codex (DAC) enthält im Band 3 für zahlreiche Ausgangsstoffe Verfahren zur alternativen Identifizierung im Apothekenlabor. Um die vorgeschriebenen Nachweisreaktionen weiter zu erleichtern, stehen jetzt für 24 wichtige Wirkstoffe zertifizierte Referenzsubstanzen als Identifizierung-Standards zur Verfügung.

 

In den vergangenen Jahren ist die Prüfung von Ausgangsstoffen in der Apotheke zunehmend schwieriger geworden. Das Europäische Arzneibuch enthält für immer weniger Monographien einfache Nachweise der sogenannten 2. Identifizierungsreihe, die zur Durchführung in Apothekenlaboratorien vorgesehen sind. Diese Tendenz geht auf den Wunsch der Ph. Eur.-Kommission nach modernen Monographien und die Harmonisierung der Arzneibücher aus den Vereinigten Staaten, Japan und Europa zurück.

 

In modernen Prüfvorschriften werden Wirk- und Hilfsstoffe meistens mithilfe der Infrarotspektroskopie identifiziert. Einfache physikalisch-chemische Methoden und nasschemische Verfahren werden seltener eingesetzt und als Folge davon sind schon heute einige apothekenrelevante Ausgangsstoffe, zum Beispiel Clobetasolpropionat, Estradiolbenzoat oder Testosteronpropionat, mit den Methoden der Ph. Eur. in der Apotheke nicht mehr auf Identität zu prüfen.

 

Zur Lösung des Problems wurden in den Jahren 2006 und 2007 für insgesamt 906 apothekenrelevante Wirkstoffe, Hilfsstoffe, Drogen, Drogenzubereitungen und Salbengrundlagen Alternativverfahren zur Identifizierung in den DAC aufgenommen (1). Für die Auswahl der Verfahren waren neben der analytischen Aussagekraft auch Aspekte des Arbeitschutzes entscheidend. Maßgebliche Richtlinie ist hier die auch in Apotheken geltende Gefahrstoffverordnung, die unter anderem eine Substitutionsprüfung vorschreibt. Dabei ist zu prüfen, ob weniger gefährliche Reagenzien oder Verfahren verwendet werden können, als die bisher üblichen. Die Überwachungsbehörden empfehlen in diesem Zusammenhang drei Maßnahmen (2), die von der DAC-Kommission bei der Erarbeitung der Alternativverfahren berücksichtigt wurden:

 

Die Zahl der Reagenzien soll auf das notwendige Maß beschränkt werden.

Verzicht auf nasschemische zugunsten physikalischer Prüfverfahren,

durch Einsatz der Mikro-Dünnschichtchromatographie (Mikro-DC) den Lösungsmittelverbrauch minimieren.

 

Diesem Konzept folgend, werden bei den DAC-Alternativverfahren organische Ausgangsstoffe mit höchster Priorität durch Schmelztemperaturbestimmungen und an zweiter Stelle mithilfe einer Mikro-DC identifiziert. Erst wenn sich diese beiden Verfahren als ungeeignet erwiesen haben, wird auf nasschemische Nachweise zurückgegriffen.

 

Organische Stoffe mit definierter Schmelztemperatur werden auf Beschluss der DAC-Kommission durch Bestimmung der Schmelztemperatur und des Mischschmelzpunkts identifiziert. Zur Durchführung dieser Nachweise ist außer der zu prüfenden Substanz eine zweite, sogenannte »Substanz mit bekannter Identität« erforderlich. Stoffe ohne definierte Schmelztemperatur werden vorrangig dünnschichtchromatographisch identifiziert. Dabei wird neben der Untersuchungslösung stets eine Referenzlösung aufgetragen, die ebenfalls eine »Substanz mit bekannter Identität« enthält.

 

Nach den allgemeinen Vorschriften für DAC-Alternativverfahren kann als »Substanz mit bekannter Identität« entweder eine sämtlichen Anforderungen des Arzneibuches entsprechende Substanz mit anderer Chargenbezeichnung (»Standgefäßrest«) oder eine zertifizierte Referenzsubstanz verwendet werden (1). Als Standards eignen sich in erster Linie die Chemischen Referenzsubstanzen der Ph. Eur. (CRS), die vom European Directorate for the Quality of Medicines in Straßburg zu Preisen ab 79 Euro (zuzüglich Versand) bezogen werden können. Aufgrund der hohen Kosten haben sich die CRS-Standards allerdings bis jetzt im Apothekenlaboratorium kaum durchsetzen können.

 

Seit Oktober besteht für Apotheken die Möglichkeit, preiswertere Referenzsubstanzen für die Identifizierung von Ausgangsstoffen zu beziehen. In Zusammenarbeit mit dem Prüflaboratorium des DAC hat die Firma Fagron in einem ersten Schritt 24 häufig verwendete Wirkstoffe ausgewählt (Kasten). Die Identifizierungs-Standards bestehen jeweils aus 100 mg Substanz und sind ausschließlich für analytische Zwecke vorgesehen. Zur Herstellung von Arzneimitteln dürfen sie nicht verwendet werden. Jeder Packung liegt ein Produktzertifikat mit der Bestätigung bei, dass die Substanz der Prüfung auf Identität der aktuellen Ph.Eur.-Monographie entspricht und als Referenzsubstanz für die alternative Identifizierung von Ausgangsstoffen nach DAC geeignet ist. Die Identifizierungs-Standards sind zu Preisen ab 9,30 Euro (zuzüglich Mehrwertsteuer) bei den Firmen Fagron und WEPA erhältlich.

Identifizierungs-Standards (IS) für DAC-Alternativverfahren

Alfatradiol IS

Benzocain IS

Betamethasonvalerat IS

Chloramphenicol IS

Ciclosporin IS

Clioquinol IS

Clobetasolpropionat IS

Clotrimazol IS 

Diltiazemhydrochlorid IS

Dithranol IS

Erythromycin IS

Estradiolvalerat IS

Harnstoff IS

Lidocain IS

Metronidazol IS

Minoxidil IS

Prednisolon IS

Progesteron IS

Salicylsäure IS

Tetracainhydrochlorid IS

Tretinoin IS

Triamcinolonacetonid IS

Triclosan IS

Trometamol IS

 

Die Kommission Deutscher Arzneimittel-Codex dankt den Firmen Fagron und WEPA für die Zusammenarbeit. Die neu angebotenen Identifizierungs-Standards sind ein weiterer Schritt in Richtung einer vereinfachten und dennoch aussagekräftigen Identifizierung von Ausgangsstoffen.

 

Literatur beim Verfasser

 

Anschrift des Verfassers:

Dr. Karsten Albert

Deutscher Arzneimittel-Codex

Carl-Mannich-Straße 20

65760 Eschborn

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