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Dreifach negatives Mammakarzinom

PARP-Inhibitoren als neue Option

25.11.2014
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Von Niels Eckstein und Konstantin Weber-Lassalle / Das dreifach negative Mammakarzinom ist besonders gefährlich, da es hoch­aggressiv wächst, vor allem junge Frauen betrifft und bislang nicht zielgerichtet behandelt werden kann. PARP-Inhibitoren könnten erstmals eine zielgerichtete Therapie ermöglichen. Jedoch verliefen Studien mit Iniparib negativ.

Nach Angaben des Deutschen Krebsforschungszentrums in Heidelberg (DKFZ) ist Brustkrebs die häufigste Krebs-bedingte Todesursache bei Frauen in Deutschland. Der Begriff Brustkrebs (Mammakarzinom) bezeichnet keine einheitliche Krankheit, sondern umfasst vielmehr eine Reihe von malignen heterogenen Tumoren verschiedener Zellarten der Mammae. 

In der klinischen Onkologie werden invasive Mammakarzinome anhand von histopathologischen und immunhistochemischen Parametern in mindestens drei Gruppen unterteilt. Wichtige Unterscheidungsmerkmale sind die Expression von Hormonrezeptoren und die Amplifikation des HER2-Gens. Die Subtypen sind:

 

  • Estrogen- und Progesteronrezeptor-exprimierende Karzinome (ER+ und PR+),
  • Human Epidermal Growth factor-2 (HER2) überexprimierende Karzinome und
  • dreifach negative Mammakarzinome (triple negative breast cancer, TNBC), die weder Hormonrezeptoren noch HER2 exprimieren (4-6). Ein negati­ver Hormonrezeptor-Status liegt vor, wenn weniger als 1 Prozent der Tumorzellkerne Rezeptor-positiv sind.
     

Das TNBC ist also nicht durch spezielle Biomarker, sondern gerade durch deren Fehlen charakterisiert. Somit wird unter dem Begriff eine sehr heterogene Gruppe von Tumoren zusammengefasst. Klinische Studien zeigen eine immense Diversität sowohl bei den Zellen einzelner Mammakarzinome als auch bei Patientinnen einer Kohorte untereinander. Durch detaillierte Analysen in der Genomforschung (Genmutation und Kopienzahlvariation), Transkriptomforschung, zum Beispiel Expression von Strukturgenen, Epigenomforschung (DNA-Methylierung und Modifikation von Histonen) und Proteomforschung (Veränderungen in der Proteinexpression und -funktion) können diese Unterschiede genauer untersucht und eingeordnet werden (7, 8).

 

Hochaggressive Tumore

 

Der dreifach negative Phänotyp macht einen Anteil von etwa 9 bis 16 Prozent aller Brustkrebserkrankungen aus (9-12). TNBC tritt vor allem bei jungen Frauen (jünger als 50 Lebensjahre) und speziellen ethnischen Gruppen (Afroamerikanerinnen, Lateinamerikanerinnen) auf.

 

Zudem wurde nachgewiesen, dass Träger einer Mutation im BRCA1- und BRCA2-Gen (BRCA: breast cancer) ein erhöhtes Risiko haben, an TNBC zu erkranken (13). Diese genetische Prädisposition findet man bei 5 bis 10 Prozent aller Frauen, die an Brustkrebs erkranken (7, 14). Die von BRCA exprimierten Proteine sind mit zahlreichen Prozessen der DNA-Schadensantwort verknüpft und fungieren als Tumorsuppressoren (15). Zellen mit BRCA-Mutation sind also nicht in der Lage, ausreichend auf eine DNA-Schädigung zu reagieren. Damit steigt die Wahrscheinlichkeit einer malignen Entartung.

 

Patientinnen mit TNBC haben die schlechteste Prognose der Brustkrebspatientinnen hinsichtlich des Gesamtüberlebens. TNBC sind im Vergleich zu anderen Brustkrebsformen:

 

  • äußerst aggressiv,
  • haben bei der Erstdiagnose einen höheren histologischen Grad und sind im Durchschnitt größer,
  • befallen oftmals frühzeitig die Lymphknoten (nodal positiv) und ­metastasieren frühzeitig (16, 17).
     

Die schlechte Prognose ergibt sich auch daraus, dass es – abgesehen von den klassischen Zytostatika – bislang keine zugelassene Therapieoption gibt. Endokrine und gegen HER2-gerichtete Arzneistoffe sind wirkungslos. Frauen mit dreifach negativen Tumoren, die auf eine Chemotherapie gut ansprechen, haben jedoch eine ähnlich gute Prognose wie Frauen mit anderen Mammakarzinom-Subtypen.

 

Patientinnen mit TNBC haben laut Studien ein weitaus höheres Risiko, innerhalb von einem bis vier Jahren nach der Diagnose ein Rezidiv zu erfahren, als Frauen, die unter anderen Brustkrebsformen leiden. Nach den ersten vier Jahren sinkt die Wahrscheinlichkeit einer erneuten Tumorerkrankung jedoch rapide ab, sodass nach acht Jahren kein Rezidiv bei zuvor an TNBC erkrankten Frauen auftrat. In der Gruppe der anderen Brustkrebsformen wurden im Vergleich dazu noch Spätrezidive nach 17 Jahren diagnostiziert. Somit sind bei TNBC-Erkrankten die ersten vier Jahre äußerst kritisch hinsichtlich des Überlebens und der Rezidivrate.

 

Das dreifach negative Mammakarzinom wird nochmals in Karzinome mit »normalen« Brustzelleigenschaften (normal breast-cell like) und Basalzell­eigenschaften (basal-like) unterteilt (18, 19). Histopathologisch gesehen sind jedoch nicht alle basal-like-Tumoren dreifach negativ; einige können auch Estrogenrezeptoren exprimieren und/oder HER2 amplifizieren (20). Betrachtet man die Genexpressions­muster der verschiedenen Arten des Mammakarzinoms, fällt auf, dass 70 bis 90 Prozent der TNBC zugleich basal-like-Mammakarzinome sind. Auf genomischer Ebene sind TNBC stark mit BRCA-mutierten Tumoren assoziiert (21). Daher wird angenommen, dass die Inaktivierung des BRCA1-Gens (loss-of-function-mutation) mit der Entstehung des TNBC in Beziehung steht (22).

 

Die S3-Leitlinie der Arbeitsgemeinschaft der Medizinisch-Wissenschaftlichen Fachgesellschaften (AMWF) zur Therapie des Mammakarzinoms gibt daher die Empfehlung: »Frauen mit ­einer Mutation in den Genen BRCA1 oder BRCA2 oder mit einem hohen Risiko, definiert als ein Heterozygotenrisiko > 20 Prozent oder einem verbleiben­- den lebenslangen Erkrankungsrisiko > 30 Prozent, sollten in spezialisierten Zentren für erblichen Brust- und Eierstockkrebs beraten und hinsichtlich einer ­individuellen Früherkennungsstrategie betreut werden.«

 

Die dreifach negative und die basal-like-Variante entstehen zum Großteil durch vereinzelte Spontanmutationen in den BRCA-Genen. Keimbahnmuta­tionen (germline mutations) hingegen sind in den Genen BRCA1 und BRCA2 nur in einem geringen Maß die Auslöser (13, 21, 23). Da viele sporadisch auftretende TNBC Eigenschaften zeigen, die sonst nur in hereditären BRCA-mutierten/-inaktivierten Varianten nachgewiesen werden, spricht man beim dreifach negativen Phänotyp von der Bezeichnung »BRCA-ness« (22, 24).

Chemotherapie vor und nach Operation


Dieses Wissen ist für klinische Therapieansätze sehr wichtig. Zurzeit gibt es keine zielgerichtete Therapie des TNBC. Daher basiert die Behandlung auf Operation, Bestrahlung und bisher bekannten allgemeinen Chemotherapien.

 

Als Standardchemotherapie gelten nach wie vor Anthrazykline und Taxane, entweder als Kombination oder als Sequenztherapie. Die Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie (AGO) empfiehlt – unabhängig von der Tumorgröße – eine neoadjuvante (präoperative) Chemotherapie. Dies beruht auf der Erfahrung, dass Frauen, die nach neoadjuvanter Standardchemotherapie eine pathologische Komplettremission (pathological complete remission, pCR) erreichen, eine gute Prognose haben. TNBC-Patientinnen ohne pCR haben eine deutlich schlechtere Prognose.

 

Seit 2005 ist der humanisierte monoklonale Antikörper Bevacizumab (Beispiel: Avastin®) in der EU für fünf fortgeschrittene Krebserkrankungen, darunter auch als Erstlinientherapie bei metastasiertem Brust- und Eierstockkrebs zugelassen. Bevacizumab verhindert die Neubildung von Blutgefäßen (Angiogenese) im menschlichen Körper durch Inhibition des Vascular Endothelial Growth Factor-Rezeptors (VEGF-R). Angiogenese spielt eine entscheidende Rolle bei Wachstum und Metastasierung eines Tumors, da sich der Tumor ab einer gewissen Größe über neugebildete Blutgefäße mit Sauerstoff versorgen muss. Durch Angiogenesehemmer wie das intravenös verabreichte Bevacizumab wird das Wachstum gestoppt, das progressionsfreie Überleben gesteigert und die allgemeine Überlebensrate um mehrere Monate, abhängig von der Tumorart, verlängert. Leider treten durch diese zielgerichtete Therapie schwere Nebenwirkungen auf, zum Beispiel Blutungen, Proteinurie, Bluthochdruck, arterielle Thromboembolie, Störungen der Wundheilung und Magen-Darm-Perforationen. Zudem hat der Antikörper nicht bei jeder Pa­tientin einen Nutzen, und die Therapie ist kostspielig.

 

Da die Gene BRCA1 und BRCA2 eine Rolle in der Reparatur von Doppelstrangbrüchen (DSB) spielen – einem Prozess, der homologe Rekombination (HR) genannt wird (Abbildung 1) –, kann eine Dysfunktion in diesem Reparaturmechanismus als pharmakologischer Ansatzpunkt genutzt werden (24).

 

So sind gerade die BRCA-mutierten ­Genotypen Cisplatin- und Carboplatin-sensitiv. Grund hierfür: Diese Wirkstoffe führen zu Läsionen an der DNA, die durch homologe Rekombination alleine nicht kompensiert werden können. Dies versucht man, zur zielgerichteten Therapie von BRCA-mutierten Tumoren zu nutzen (5, 13). Leider verbessern Platinkomplexe weder alleine noch in Kombination mit Antracyclinen und Taxanen die Überlebenschance von Frauen mit TNBC (25). In einer Studie von Turner und Mitarbeitern wird allerdings von einer hohen Ansprechrate bei Patientinnen mit inaktivem BRCA gegenüber einer Platin-basierten Therapie berichtet. Jedoch war die Probandenzahl sehr klein (20 Patientinnen). Die Rolle des Platins wird daher kontrovers diskutiert (26, 27).

 

In BRCA-mutierten Zellen erfolgt die DNA-Reparatur statt durch homologe Rekombination vermehrt durch Nukleotid-Exzisionsreparatur (NER) (Abbildung 1, Mitte). Dieser Mechanismus erfordert unter anderem die ­Mitwirkung des Enzyms Poly-(ADP-Ribose)-Polymerase (PARP). Dieses ­Enzym hilft, bei der NER von Einzelstrangbrüchen unter Verbrauch von β-Nikotinamid-Adenin-Dinukleotid (NAD+) fehlerhafte Basen auszuschneiden und zu ersetzen (29) (Abbildung 2).

DNA-Reparatur mit PARP

 

PARP1 und PARP2 sind Enzyme, die im Nukleus vorkommen und bei DNA-Schäden durch unmittelbare eukaryotische Zellantwort aktiviert werden (30). Dies geschieht über die sogenannte Zink-Finger-Bindungsdomäne des PARP1-Enzyms. Über mehrere Schritte entsteht ein Nukleotid-Exzisionsreparatur-Multiprotein-Komplex, der zur DNA-Reparatur beiträgt (Abbildung 2) (1, 31-33).

 

Schäden an der DNA können durch zahlreiche Stimuli, zum Beispiel durch Oxidation, ionisierende Strahlung oder Alkylanzien (Cisplatin), induziert und dann direkt mithilfe der PARP-Enzyme repariert werden (34). Hemmt man pharmakologisch durch PARP-Inhibitoren auch diesen Reparaturweg, führt die DNA-Schädigung zum Absterben der Zelle durch Apoptose (Abbildung 1, rechts) (29). Dies kann man auf zwei Arten medizinisch nutzen:

 

  • durch Aktivierung der Sensibilität von Zellen, die keine DNA-Reparatur in Form von homologer Rekombination aufweisen (synthetische Letalität) und
  • durch Sensibilisierung von Zellen, bei denen die DNA durch vorherige Therapien geschädigt wird (Kombina­tionstherapie, zum Beispiel mit Carboplatin) (35).
     

Zwei Gene werden synthetisch letal (zusammenwirkend tödlich) genannt, wenn jeweils eines dieser Gene ein Überleben der Zelle gewährleistet, das Fehlen oder die Inaktivierung beider jedoch zum Zelltod führt (36, 37). Daher wird der Ausfall von PARP (Nukleotid-Exzisions-Reparatur) und BRCA (homologe Rekombination) als synthetisch letal beschrieben und als neues Target für Krebstherapien erprobt (38-40). Das Positive an diesem Mechanismus ist, dass BRCA-Mutationen mit Funktionsverlust bezüglich der DNA-Reparatur meistens nur in Tumorzellen vorkommen und daher weniger toxische Nebeneffekte gegenüber konventionellen Chemotherapien auftreten (41).

 

Der Wirkmechanismus der meisten PARP-Hemmer beruht auf der kompetitiven Bindung an die Substrat-Bindungsdomäne von NAD+. Dies führt zum Ausfall der NER in der Zelle und die Zelle stirbt ab (42).

 

Medizinische Anwendung von PARP-Inhibitoren

 

Zahlreiche präklinische Studien haben bestätigt, dass PARP-Inhibitoren Zellen mit dysfunktionaler DNA-Reparatur (homologe Rekombination) in den programmierten Zelltod treiben können (43-45). Daher wurden die erblichen BRCA-mutierten Formen des Mammakarzinoms in Kombination mit einer Chemotherapie als potenzielle Indika­tionen für PARP-Inhibitoren vorgeschlagen (29).

 

Das erste dieser Medikamente war Olaparib (AZD-2281, AstraZeneca), das jedoch als Monotherapie gegenüber BRCA-mutiertem Brustkrebs und TNBC vorerst keine ausreichenden Ergebnisse hinsichtlich der objektiven Ansprechrate erzielte (46, 47). In einer Phase-II-Studie, die auf dem Jahrestreffen der American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2009 vorgestellt wurde, kam es zu objektiven Ansprechraten (overall response rate, ORR) von 41 Prozent bei Frauen mit Brustkrebs und BRCA-Mutationen (48). Eine weitere Phase-II-Studie (NCT00494442) zeigte eine ORR von 33 Prozent (Ovarialkarzinom mit BRCA-Mutation). In beiden Studien wurde Olaparib oral mit einer Dosis von 400 mg zweimal täglich verabreicht (47).

 

Zuvor hatten präklinische Studien in Mäusen und Zellen bestätigt, dass Olaparib den vermutlich größten Effekt bei Patientinnen mit spezifischen Krebsvarianten, den höchst aggressiven BRCA-mutierten Formen des Mamma- und Ovarialkarzinoms ausüben würde (49, 50). Da AstraZeneca ein möglichst ­breites Spektrum an Indikationen abdecken wollte, stützte sich die Firma auf eine Studie von Gelmon aus dem Jahr 2011; diese zeigte, dass nicht nur BRCA-mutierte Krebsformen auf Olaparib ansprechen (46). Als die Phase-III-Studie keinen Beweis lieferte, dass Olaparib die Lebenszeit der Patientinnen verlängerte, stoppte AstraZeneca 2012 die Entwicklung.

 

Erst 2014 veröffentlichte der Onkologe Jonathan Ledermann neue vielversprechende Daten zu diesem PARP-Inhibitor. Er hatte mit seinem Team die Daten der Phase-III-Studie noch einmal analysiert und dabei den Fokus auf die Patientinnen mit BRCA1- und BRCA2-Mutationen gelegt (51). Seitdem hat AstraZeneca die Forschung an Olaparib, besonders in Form von Kombina­tionstherapien, wieder aufgenommen.

 

Erst kürzlich (am 24. Oktober 2014) erhielt Olaparib als Lynparza® eine positive Empfehlung vom Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) der Europäischen Arzneimittelbehörde (EMA) für die Zulassung als Monotherapie zur Erhaltungstherapie bei erwachsenen Patientinnen, die ­unter einem Platin-sensitiven Rezidiv (PSR) eines epithelialen Ovarial-, Eileiter- oder primären Peritonealkarzinoms mit Mutationen in den Genen BRCA1 und/oder -2 (somatisch oder keimbahn-bedingt) leiden und auf eine Platin-­basierte Chemotherapie ansprechen. Lynparza® wäre somit das erste Medikament dieser Wirkstoffklasse, das eine Zulassung zur Behandlung der schweren BRCA-mutierten Form des Ovarialkarzinoms erhalten könnte (European Medicines Agency, Lynparza ­recommended for approval in Ovarian Cancer, EMA/648393/2014).

 

Ein weiterer PARP-Hemmer, der sich noch in der Testphase zur Therapie von Brustkrebs befindet, ist der oral applizierbare Wirkstoff Veliparib (Hersteller Abbvie). Nach erfolgreichen und vielversprechenden Phase-I- und -II-Studien mit Patientinnen mit BRCA-mutierten Mamma- und Ovarial­karzinomen läuft zurzeit eine klinische Phase-III-Studie. In dieser wird der Benefit von Carboplatin und Paclitaxel mit und ohne Veliparib bei HER2-negativen, metastasierten oder fortgeschrittenen, inoperablen BRCA-assoziierten Mammakarzinomen getestet. Einschlusskriterien sind eine angenommene oder bestätigte BRCA-Keimbahnmutation und ein negativer HER2-Status.

 

Enttäuschende Studiendaten

 

Ungefähr zur selben Zeit forschte das Unternehmen BIPar (Sanofi-Aventis, Paris) an einem anderen PARP-Inhibitor. Iniparib sollte als zielgerichtete Therapie in Kombination, zum Beispiel mit Gemcitabin und Carboplatin, gegen die dreifach negative Variante des Mammakarzinoms eingesetzt werden. 

Erste Daten aus der Präklinik zeigten einen Wirkmechanismus, der sich von dem der »klassischen« PARP-Inhibitoren unterscheidet. Dies sieht man bereits, wenn man die Strukturformeln und Daten der drei bekanntesten PARP-Hemmer vergleicht (Abbildung 3 und Tabelle). Auch wird Iniparib intravenös gespritzt, während Veliparib und Olaparib peroral eingenommen werden. Iniparib löst zum einen die Oxidation der ersten Zink-Finger-Domäne aus, was zum Verlust der DNA-stimulierenden PARP-Aktivität führt, ohne dass es zu einem Ablösen der DNA kommt, zum anderen induziert das Medikament Aminopeptidasen, die PARP-Enzyme zersetzen (52).

Auf der Jahresversammlung der ASCO 2009 wurden vorläufige Daten einer Phase-II-Studie mit 123 Patientinnen mit TNBC präsentiert. In der Studie wurden Carboplatin und Gemcitabin alleine und in Kombination mit Iniparib getestet. Danach kam es zu einem signifikanten Anstieg des progressionsfreien Überlebens von 3,6 auf 5,9 Monate und einer Verlängerung des allgemeinen Überlebens von 7,7 auf 12,3 Monate durch Iniparib, wobei nur wenige oder keine toxischen Effekte nachgewiesen wurden (53). 2011 – nur einen Monat, nachdem die komplette Phase-II-Studie publiziert worden war – gab Sanofi-Aventis bekannt, dass die klinische Phase III von Iniparib fehlgeschlagen war und es daher nicht zu einer Zulassung des Arzneimittels kommen könne (54, 55).

Daraufhin testete das Unternehmen Iniparib an Patienten mit Platin-resistenten Ovarialkarzinomen oder Lungenkrebs (squamous small cell lung cancer) – mit ebenso niederschmetternden Ergebnissen (35).

 

Diese Nachrichten trugen dazu bei, dass Zweifel an der Wirkung aller PARP-Inhibitoren aufkamen. Viele Forscher, darunter auch das Team um Scott Kaufmann, überprüften daher die Daten aus den Studien noch einmal genauer und initiierten eigene Tests mit Iniparib (1, 3). Zweierlei scheint bei der Entwicklung dieses Arzneimittels suboptimal gelaufen zu sein: Erstens war das Studiendesign nicht optimal konzipiert und zweitens ist nicht klar, ob Iniparib als ein spezifischer PARP-Inhibitor fungiert oder ein anderer Mechanismus dominiert.

Tabelle: Charakterisierung der drei prominentesten Entwicklungskandidaten aus der Gruppe der Poly-(ADP-ribose)-polymerase- Hemmer (PARP-Inhibitoren)

Beschreibung Freiname (vorläufige Bezeichung) Freiname
(vorläufige
Bezeichung)
Freiname (vorläufige Bezeichung)
Veliparib
(ABT-888)
Olaparib
(AZD-2281)
Iniparib
(BSI 201)
Pharmazeutischer Unternehmer AbbVie (Chicago, USA) AstraZeneca/KuDos
(London, UK)
BIPar/Sanofi-Aventis (San Francisco, USA)
Chemische Bezeichnung nach IUPAC (englisch) 2-(R)-2-Methylpyrrolidin-2-yl)-1H-benzimidazole-4-carboxamide 4-[[3-[4-(cyclopropanecarbonyl) piperazine-1-carbonyl]-4-fluorophenyl]methyl]-2H-phthalazin-1-one 4-Iodo-3-nitrobenzamide
Summenformel C13H16N4O C24H23FN4O3 C7H5IN2O3
Indikation solide Tumoren, Melanome, MHC- Klasse-II-positive Lymphome Zahlreiche Tumorarten, inklusive BRCA-Keim-
bahn­mutationen
TNBC, Gliome, Lungenkrebs, Ovarialkarzinom
Molare Masse [g·mol-1] 244,29 434,46 292,03
Darreichungsform oral oral intravenös
IC50 PARP1 ~ 5 nM ~ 5 nM > 10 000 nM*

*) Liu et al: > 10.000 nM (1), Patel et al.: > 40.000 nM (3)

Mängel im Studiendesign

 

Bei den Einschlusskriterien der randomisierten Phase-II-Studie wurde vermutlich nicht berücksichtigt, dass nur etwa 30 Prozent aller an TNBC erkrankten Patientinnen eine Mutation in den BRCA-Genen aufweisen (56). Zudem muss bei den mutierten Proteinen ein Funktionsverlust nachgewiesen werden und eine mögliche spontane Rückmutation, die wieder zum »gain-of-function«, also dem normalen Zustand führen könnte, ausgeschlossen werden (15). BRCA1/2-mutierte Tumoren können auch Resistenzen gegen die therapeutisch eingesetzten Wirkstoffe, zum Beispiel DNA-vernetzende Arzneistoffe wie Carboplatin und Cisplatin oder PARP-Inhibitoren, entwickeln. Diese ­Resistenz kann durch eine zweite Mutation (Rückmutation) hervorgerufen werden, die die ursprüngliche Basen­sequenz und die damit verbundenen Funktionen des Wildtyps inklusive der DNA-Reparatur wiederherstellt (gain-of-function) (57-59).

 

Insgesamt könnte eine ungünstige Stratifikation des Patientenkollektivs die Studie so stark beeinflusst haben, dass kein signifikanter Benefit von Iniparib am primären Endpunkt (ORR) nachgewiesen werden konnte. Da TNBC zudem eine heterogene Krankheit mit enorm vielen genetischen ­Variationen ist und die Patientinnen sehr individuell auf die Substanzen ­reagieren, könnte es schwierig sein, eine Studie im klassischen Sinn zu entwerfen (54).

 

Ist Iniparib überhaupt ein PARP-Inhibitor?

Mehrere Forschergruppen kamen unabhängig voneinander zu neuen Erkenntnissen bezüglich des Wirkmechanismus von Iniparib. Beim Vergleich der chemischen Strukturen der drei PARP-Hemmer und der in der Präklinik ermittelten IC50-Werte fällt auf, dass sich Veliparib und Olaparib in nanomolaren Bereich und Iniparib im mikromolaren Bereich bewegen und somit stark voneinander unterscheiden (5 nM zu über 10 000 nM) (Tabelle).

 

Patel und Mitarbeiter zeigten, dass Iniparib in hohen Dosen (> 40 µM) zytotoxisch wirkt und keine typischen ­Effekte der PARP-Inhibition aufweist (3). Aus einer weiteren Studie geht hervor, dass Iniparib nicht selektiv Cystein-haltige Proteine inklusive der PARP1-Zink-Finger-Domäne durch Adduktbildung modifiziert (1, 35). In zahlreichen Tests und Assays wurde keine Hemmung der PARP-Enzymaktivität durch Iniparib und seinen Metaboliten nachgewiesen (1). Vielmehr könnten die ­zytotoxischen Effekte und eine Stimulation der intrazellulären Produktion von reaktiven Sauerstoffspezies die antiproliferativen Effekte in der Prä­klinik und Klinik ausgelöst haben (60).

 

Die Entwicklung von Iniparib hat sehr viel Geld und noch mehr Zeit in Anspruch genommen. Da die Substanz so vielversprechend war, haben andere Unternehmen, die auch an PARP-Inhibitoren forschten, ihre Entwicklung gestoppt oder eingestellt. Auch dies mag dazu beigetragen haben, dass aktuell noch kein zielgerichtetes Medikament gegen TNBC auf dem Markt ist (54).

 

Ausblick


Bis jetzt gibt es noch keine zugelassene, im engeren Sinn zielgerichtete Erstlinien-Therapie für Frauen mit dreifach negativem Brustkrebs. Diese Form des Mammakarzinoms ist höchst aggressiv, 

und die Patientinnen haben schlechte Überlebenschancen. Zurzeit wird – neben den PARP-Inhibitoren – an weiteren Arzneistoffen wie EGF-Rezeptor-Inhibitoren (EGF: Epidermal Growth Factor), Multityrosinkinase-Inhibitoren und antiangiogenetischen Substanzen geforscht. In den meisten Studien werden die Frauen vorab jedoch nicht auf mögliche molekulargenetische Veränderungen wie BRCA-Mutationen untersucht (6). Künftig sollte größeres Augenmerk auf eine personalisierte Medizin mit Nachweis von Genmutationen gelegt werden. Dazu kann die präklinische Forschung auch frühere Analysen und Studien nutzen, die für breitere Zielgruppen angelegt waren und diese ­retrospektiv auf genomischer, epigenetischer und proteomischer Ebene detaillierter überprüfen. /

 

Literatur bei den Verfassern

Die Autoren

Niels Eckstein studierte Pharmazie an der Rheinischen Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn und fertigte von 1997 bis 2001 seine Promotion am dortigen Institut für Pharmakologie an. Bis 2009 arbeitete er als Postdoc am Bonner Forschungszentrum caesar der Max-Planck-Gesellschaft in der Arbeitsgruppe Breast Cancer Research. Seit Mitte 2011 ist Dr. Eckstein als Klinischer Assessor am Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) im Fachgebiet Onkologie/Endokrinologie tätig. Im September 2014 wurde er zum Professor für Arzneimittelzulassung und Pharmakologie am Campus Pirmasens der FH Kaiserslautern berufen. Eckstein hat Lehraufträge inne und ist Referent in der Weiterbildung zum Fachapotheker für onkologische Pharmazie.

 

Konstantin Weber-­Lassalle hat Angewandte Biologie, Chemie und Toxikologie studiert und mit dem Bachelorgrad abgeschlossen. Nach mehreren Industrie- und Forschungs­praktika schreibt er derzeit seine Master-Arbeit in der Fachrichtung Toxikologie bei Professor Eckstein im BfArM.

 

Professor Dr. Niels Eckstein und Konstantin Weber-Lassalle

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3

53175 Bonn

E-Mail-Adressen: Niels.Eckstein(at)hs-kl.delassalle(at)gmx.net

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