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Neue Antibiotika

Die Pipeline füllt sich

12.11.2014  10:21 Uhr

Von Annette Mende, Berlin / Offenbar sind die Warnungen vor Antibiotika-Resistenzen, die sich weltweit ausbreiten, nicht ungehört verhallt. Nachdem es in den Pipelines der Pharma­industrie jahrelang mau aussah, sind jetzt einige neue Wirkstoffe in fortgeschrittenen Phasen der klinischen Entwicklung. Doch werden auch sie das Problem nicht dauerhaft lösen.

Schätzungsweise 25 000 Menschen sterben in der EU jährlich an Infektionen mit resistenten Bakterien. Erreger, die unempfindlich gegen gängige Antibiotika sind, verursachen zudem Leid und Kosten durch verlängerte Behandlungszeiten und häufigere stationäre Aufenthalte. Die Angst geht um vor einer Ära ohne wirksame Antibiotika, deren Folgen nicht nur für die Bekämpfung von Infektionen dramatisch wären, sondern auch für andere Bereiche der Medizin. So könnten beispielsweise geplante große operative Eingriffe wie der Einsatz eines künstlichen Hüftgelenks ohne antibiotischen Schutz nicht stattfinden.

 

Intelligente Strategie

 

Wie sieht es also aus an der Resistenzen-Front? Antworten auf diese Frage gaben im Vorfeld des Europäischen Antibiotikatags am 18. November Vertreter des Verbands der forschenden Pharmaunternehmen (vfa) bei einer Pressekonferenz in Berlin. »Es gilt, eine intelligente Strategie gegen Antibiotika-Resistenzen zu entwickeln«, sagte vfa-Hauptgeschäftsführerin Birgit Fischer. Diese müsse nicht nur die Pharmaindustrie einbinden, sondern alle beteiligten Akteure.

 

Antibiotika seien in vielen Fällen zur medizinischen Einwegware geworden, bemängelte Fischer. Die Zeitspanne ihres möglichen Einsatzes verkürzt sich durch rasch auftretende Resistenzen. Das gelte es, durch einen sachgemäßen Einsatz zu verhindern, denn »man kann neue Arzneimittel nicht herbeizaubern«. Es müsse noch besser dafür gesorgt werden, dass Antibiotika nur eingesetzt werden, wenn sie tatsächlich notwendig sind, dann aber richtig.

 

Noch besser sei es selbstverständlich, Infektionen von vorneherein zu verhindern, etwa durch eine gute Hygiene in Kliniken und Arztpraxen, aber auch durch den konsequenteren Einsatz verfügbarer Impfungen. Last but not least gelte es, die Entwicklung neuer Wirkstoffe voranzutreiben. Das sei zuallererst eine Aufgabe der Pharmaindustrie, die dabei aber Unterstützung brauche. »Die erforderlichen hohen Investitionen brauchen eine faire Chance auf Refinanzierung. Die Fähigkeit eines neuen Wirkstoffs, Resistenzen zu brechen, muss daher bei der frühen Nutzenbewertung nach AMNOG berücksichtigt werden«, forderte Fischer.

 

Vfa-Geschäftsführer Dr. Siegfried Throm wandte sich gegen den vielfach erhobenen Vorwurf der Untätigkeit an seine Branche. Zwar seien Anfang des Jahrhunderts einige große Firmen aus diesem Forschungsfeld ausgestiegen. »Ein Grund dafür war sicher der Ausspruch des damaligen general surgeon, also des höchsten Arztes in den USA, der Krieg gegen die Bakterien sei gewonnen«, sagte Throm. Inzwischen sei offensichtlich, dass das eine Fehleinschätzung war, und einige Firmen hätten ihre Entscheidung bereits revidiert.

 

Es wird wieder geforscht


Throm zufolge haben mittlerweile acht der zehn größten Pharmaunternehmen der Welt wieder eine eigene Antibiotika-Forschung, und sie ist erfolgreich: »Konservativ geschätzt werden wir bis 2020 mindestens 17 neue Antibiotika haben.« Wie die Tabelle suf Seite 30 zeigt, sind mehrere Wirkstoffe gegen MRSA dabei. Eine therapeutische Lücke klafft jedoch noch bei Mitteln gegen gramnegative Keime.

 

Vollkommen neue Angriffspunkte in den Bakterien sind mittlerweile schwierig zu finden. Throm nannte einige vielversprechende Ansätze. Eine Möglichkeit ist, die bakterielle Zellwand nicht von innen heraus anzugreifen, sondern von außen, etwa mit Peptiden, die Löcher hineinbohren. Ein weiterer Ansatz besteht darin, Gene, die für Resistenzen wie beispielsweise eine β-Lactamase kodieren, gezielt zu schreddern. Oder die Kommunika­tion zwischen Bakterienzellen zu stören, die etwa in einem Biofilm eng nebeneinander wachsen und dort einer Antibiose nur sehr schwer zugänglich sind. All diese Ansätze sind jedoch momentan noch sehr weit von einem möglichen Einsatz beim Menschen entfernt.


Langfristig müssen ohnehin andere Strategien her als immer neue Antibiotika. Auf der Suche danach lohnt sich ein Blick über die Grenzen in unsere Nachbarländer Niederlande und Dänemark. Dort gelang es, durch ein striktes Management zur Sanierung von MRSA-Patienten den Anteil dieses Keims auf 1 Prozent der Staphylococcus-aureus-Stämme zu senken. In diesen Ländern werden alle Patienten bei Neuaufnahme in eine Klinik auf MRSA gescreent und bei positivem Nachweis zunächst isoliert, bis der Erreger durch entsprechende Antibiose verschwunden ist. Zum Vergleich: In Deutschland sind 20 Prozent der S. aureus-Stämme resistent gegen Methicillin.

 

Die Entstehung von Antibiotika- Resistenzen ist keine Einbahnstraße, denn die Resistenz aufrechtzuerhalten, ist für das Bakterium gewöhnlich mit Aufwand verbunden. Sinkt der Selek­tionsdruck, ist auch die Resistenz­rate rückläufig, wie erfreulicherweise auch Zahlen aus Deutschland belegen: Hier sind mittlerweile nur noch 10 Prozent der Pneumokokken-Stämme Makrolid-resistent. 2005 waren es bei Erwachsenen noch 18 Prozent und bei Kindern sogar 33 Prozent. Hinter dieser Entwicklung steckt höchstwahrscheinlich die mittlerweile verfügbare Pneumokokken-Impfung, denn eine Infektion, die ein geimpfter Mensch gar nicht erst bekommt, muss auch nicht mit einem Antibiotikum behandelt werden.

 

Nimmt man eine globale Perspektive ein, wird die Notwendigkeit der Infektionskontrolle mit anderen Mitteln als mit Antibiotika noch deutlicher, wie Professor Dr. Ramanan Laxminarayan vom US-amerikanischen Center for Disease Dynamics, Economics and Policy kürzlich bei einer Konferenz in Wien zeigte. »In Entwicklungsländern sollen Antibiotika die Funktion von Impfungen, Infektionskontrolle und Trinkwasseraufbereitung übernehmen«, sagte der Public-Health-Experte. Dafür seien die Substanzen aber nicht geeignet. In der Folge steigen die Resistenzraten.

 

Der Treiber dieser Entwicklung sei die Verfügbarkeit der Wirkstoffe. »Wo die Einkommen steigen, geht auch der Antibiotika-Verbrauch hoch«, so Laxminarayan. Dass immer mehr Menschen Zugang zu Antibiotika haben, sei zwar prinzipiell begrüßenswert, denn nach wie vor stürben auf der Welt mehr Menschen, weil sie ein benötigtes Antibiotikum nicht erhalten, als infolge von Resistenzen. Mit der Verfügbarkeit müsse aber auch das Wissen um den sachgemäßen Einsatz der Mittel Verbreitung finden.

 

Große Peaks im Antibiotika-Verbrauch während der Influenza-Saison zeigten, dass die Wirkstoffe häufig ohne eigentliche Indikation eingesetzt würden. Dahinter steckten in einigen Ländern falsche Anreize, die den Verkauf belohnen, aber auch das Verhalten von Ärzten und Patienten, die die Wirkstoffe unnötig verordnen beziehungsweise Verordnungen einfordern. Beides gelte es zu ändern, auch wenn das schwierig sei. »Selbst eingeschliffene Verhaltensmuster kann man verändern, wie der Erfolg des Nichtraucherschutzes in vielen Ländern zeigt«, gab sich Laxminarayan optimistisch.

 

Gelingt es nicht, den Vormarsch der Resistenzen auf diese Weise zu stoppen, wird das vor allem die Ärmeren treffen. Sie können sich nämlich zwar zunehmend Antibiotika leisten, aber eben nur ältere Substanzen und keine teuren Neuentwicklungen. »Reiche zahlen mit ihrem Geldbeutel, Arme mit ihrem Leben«, brachte Laxminarayan die Situation auf den Punkt.

Wirkstoff / Anwendung Unternehmen Anwendungsgebiete* Klasse Status
Dalbavancin; i.v. Durata Therapeutics; Pfizer H; Gram(+) inklusive MRSA Lipoglykopeptid Zulassung beantragt
Oritavancin; i.v. The Medicines Company H, W; Gram(+) inklusive MRSA Lipoglykopeptid Zulassung beantragt
Tedizolid; i.v./oral Cubist, Dong-A H, W; Gram(+) inklusive MRSA Oxazolidinon Zulassung beantragt
Nemonoxacin; i.v./oral TaiGen, Warner Chilcott H, W, L; inklusive MRSA Chinolon (ohne F) Phase III
Finafloxacin; i.v./oral Novartis, MerLion Pharm. U, M, H. pylori Fluorchinolon Phase III
Eravacyclin; i.v./oral Tetraphase U, B, inclusive multiresist. Gram(-) Fluorozyklin Phase III
Solithromycin; i.v./oral Cubist/Cempra H, B, U inklusive Gonorrhoe, H. pylori; Gram(+) Ketolide Phase III
Delafloxacin; i.v./oral Melinta Therapeutics H, L, B, U inklusive Gonorrhoe; inklusive MRSA Fluorchinolon Phase III
Ceftolozan + Tazobactam; i.v. Cubist B, U, L; Gram(-), auch β-Lactamase-resistent Cephalosporin + β-Lactamase-Inhibitor Phase III
Ceftazidim + Avibactam; i.v. AstraZeneca U, B; Gram(-), auch β-Lactamase-resistent Cephalosporin + β-Lactamase-Inhibitor Phase III
Biapenem + RPX-7009; i.v. The Medicines Company U; Gram(-), auch β-Lactamase-resistent Carbapenem + β-Lactamase-Inhibitor Phase III
Auriclosene; topisch NovaBay Pharmaceuticals H, U, Augeninfektionen; topische Anwendung Aganocid Phase III
Plazomicin; i.v. Isis Pharmaceuticals, Achaogen L, H; resistente Gram(-), MRSA Aminoglykosid Phase III

* H = Hautinfektionen, W = Weichteilinfektionen, L = Lungenentzündung, U = Harnwegsentzündung, M = Mittelohrentzündung, B = Bauchraum­infektionen, K = Knocheninfektionen Breitband-Antibiotika im Zulassungsverfahren oder in Phase III, Stand: November 2014, Quelle: vfa

Schnelle Diagnostik

 

Innovationen, mit deren Hilfe sich Resistenzen zurückdrängen lassen, müssen nicht zwangsläufig neue Substanzen sein. Auch sinnvolle Kombinationen, eine Optimierung der Dosis, Dauer oder Applikationsart, Strategien zum Schutz der natürlichen Bakterienflora und vor allem eine Verbesserung der Diagnostik am Krankenbett kommen infrage. Genau hier zeichnet sich eine Verbesserung ab, wie beim vfa deutlich wurde, denn Roche ist mit der Entwicklung sogenannter Point-of-Care-Diagnostika schon so weit, dass in den nächsten Jahren mit einer Markteinführung zu rechnen ist. Ob diese Mittel dann allerdings schnell auch Menschen in Entwicklungsländern zur Verfügung stehen werden, ist fraglich. /

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