Dicke Probleme |
 | 09.11.2010 15:02 Uhr |
Von Sven Siebenand, Berlin / Die Anzahl der Übergewichtigen wird auch in Deutschland immer größer, das pharmakologische Instrumentarium dagegen immer kleiner. Gibt es mittelfristige Perspektiven?
»Die Pipeline der Mittel gegen Adipositas sieht momentan ziemlich trocken aus«, so Professor Dr. Klaus Dugi auf einem Symposium im Rahmen der Jahrestagung der Deutschen Adipositas-Gesellschaft am vergangenen Wochenende in Berlin. Nachdem Rimonabant und Sibutramin seit geraumer Zeit nicht mehr zur Verfügung stehen, sei Orlistat quasi das einzig übrig gebliebene Medikament zur Gewichtskontrolle. Allerdings sei der Gewichtsverlust mit dem Lipasehemmer nur moderat, hinzu kämen gastrointestinale Nebenwirkungen, die die Akzeptanz beim Patienten sinken lassen.
Die Deutschen werden immer dicker. Einem Gesundheitssurvey zufolge waren im Jahr 2003 17 Prozent der Männer und 15 Prozent der Frauen adipös - Tendenz steigend.
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Dugi, der als Leiter Medizin bei Boehringer Ingelheim arbeitet, informierte, dass die Anzahl neuer Substanzen, die sich in Phase-II- oder -III-Studien befinden, limitiert ist. Er könne nicht versprechen, dass in naher Zukunft neue Substanzen zur Gewichtskontrolle auf den Markt kommen. »Die Hürden für solche Mittel sind extrem hoch«, sagte Dugi.
Damit meinte er zum einen die hohen Erwartungen der Patienten, zum anderen die anwachsenden Forderungen der Zulassungsbehörden. So hatte sich ein Expertenkomitee der US-amerikanischen Zulassungsbehörde FDA vor Kurzem gegen die Zulassung von Qnexa®, einem Kombinationspräparat mit Topiramat und Phentermin, ausgesprochen, weil keine Zwei-Jahres-Sicherheitsdaten vorlagen. In der Leitlinie der FDA für die Entwicklung eines Mittels gegen Adipositas würden aber eigentlich nur Ein-Jahres-Daten gefordert. »Das Fehlen von Zwei-Jahres-Daten wurde auch schon bei Contrave moniert«, so Dugi. Das Mittel, welches den Opioid-Antagonisten Naltrexon und das Antidepressivum beziehungsweise Nicotin-Entwöhnungsmittel Bupropion enthält, wurde in den USA im März zur Zulassung eingereicht. Für Dezember wird das Votum des Expertenkomitees erwartet. Der Referent sprach von einem »eindrucksvollen Gewichtsverlust« unter Contrave®. Zudem gebe es Super-Responder, die zwischen 25 und 40 Prozent des Körpergewichts abnehmen. Jedoch sei nicht klar, wie man diese Untergruppe im Vorfeld identifizieren könne. Während Contrave noch auf die Zulassung hoffen darf, kam für den Wirkstoff Lorcaserin in den USA schon das Aus. Im September sprach sich das Expertenkomitee gegen die Zulassung aus, die FDA schloss sich – wenig überraschend – diesem Votum an.
Mögliche Konkurrenz für Orlistat
Gibt es weitere Arzneistoffkandidaten? Eine Phase-III-Studie ist Dugi zufolge mit dem Dopamin-Serotonin-Noradrenalin-Reuptake-Hemmer Tesofensin geplant, das ursprünglich bei Morbus Parkinson zum Einsatz kommen sollte. Eine andere mögliche Therapieoption sei die Kombination aus Pramlintide, ein synthetisches Analogon des Neurohormons Amylin, und Metreleptin, ein Analogon des Neurohormons Leptin. Mit Cetilistat befinde sich ferner ein neuer Lipasehemmer in Phase 3 der klinischen Entwicklung. Die Wirksamkeit, so Dugi, sei ähnlich wie die von Orlistat, die gastrointestinalen Nebenwirkungen aber deutlich weniger. Warum dem so ist, sei unklar.
Unklar ist auch, ob die Pharmakotherapie von Adipositas und Typ-2-Diabetes via Endocannabinoid-System nach der Marktrücknahme des Cannabinoid-(CB)-1-Rezeptor-Antagonisten Rimonabant eine Zukunft hat. »Ich sehe die Chancen dafür extrem pessimistisch«, sagte Professor Dr. Andreas Hamann von der Diabetes-Klinik Bad Nauheim. Denn tierexperimentelle Daten zeigten, dass die zentrale Expression der CB1-Rezeptoren von entscheidender Bedeutung ist. So hatte Rimonabant bei Mäusen mit ausgeschalteten CB1-Rezeptoren im Vorderhirn und sympathischen Nerven keinerlei Effekt. »CB-1-Antagonisten, die nur peripher wirken und die Blut-Hirn-Schranke somit nicht überwinden, werden zwar weniger Nebenwirkungen verursachen, haben aber auch sehr geringe Chancen, effektiv wirken zu können«, fasste Hamann zusammen.
»Mir doch wurscht«: Einige Pharmaka, unter anderem auch GLP-1-Analoga, sind in der Lage, ein Sättigungsgefühl hervorzurufen.
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Die Referenten des Symposiums waren sich einig, dass die Zulassung eines Mittels zur Gewichtskontrolle derzeit mit erheblichen Anstrengungen verbunden ist. Umso wichtiger ist es, dass einige Therapeutika in der Lage sind, als Nebeneffekt ein paar Kilos auf der Waage purzeln zu lassen. Das ist zum Beispiel bei den GLP-1-Analoga wie Exenatid und Liraglutid der Fall. »Die Behandlung mit GLP-1-Analoga senkt die Kalorienaufnahme«, sagte Professor Dr. Baptist Gallwitz von der Universität Tübingen. Er nannte die Zahl von täglich 750 Kilokalorien. »Das ist schon eine Hauptmahlzeit«, so Gallwitz. Der Referent erklärte, dass GLP-1 die Magenentleerung verlangsamt. Die Magendehnung reduziert das Hungergefühl. Gallwitz nannte zwei Wege: Zum einen beeinflusse die durch Magendehnung induzierte Sättigung die Amygdala im Gehirn (direkte ZNS-Wirkung), zum anderen gelangen afferente neurale Sättigungssignale ins ZNS.
In der Praxis, so Gallwitz, habe man übrigens beobachtet, dass der Gewichtsverlust unter Exenatid größer ist als unter Liraglutid. Der Referent macht dafür den unterschiedlichen Effekt auf die Magenentleerung verantwortlich. Das kürzer wirksame Exenatid sorge für stärker schwankende GLP-1-Spiegel und beeinflusse die Magenentleerung damit stärker als Liraglutid, das nur einmal täglich gegeben wird und zu gleichmäßigeren Wirkspiegeln führt.
Kalorien mit dem Harn ausscheiden
Zukünftig könnte auch eine neue Klasse der Antidiabetika, die SGLT2-Hemmer, zusätzlich zu einem Gewichtsverlust führen. Bislang befinden sich die sogenannten Gliflozine noch in der klinischen Entwicklung. Dapagliflozin und Canagliflozin sind zwei aussichtsreiche Kandidaten dieser Gruppe. Professor Dr. Stephan Jacob, Villingen-Schwenningen, erklärte das Wirkprinzip der neuen Arzneistoffklasse. Normalerweise wird Plasmaglucose in den Nieren glomerulär filtriert und im proximalen Tubulus aktiv resorbiert. Als Haupttransporter, der für die Wiederaufnahme von Glucose an dieser Stelle verantwortlich ist, haben Wissenschaftler SGLT 2 ausgemacht, einen Natrium-abhängigen Glucose-Co-Transporter (sodium dependent glucose transporter, SGLT). Wird bei Diabetikern der SGLT-2-Transporter blockiert, so hat das zur Folge, dass mehr Glucose in den Endharn gelangt. Das bedeutet auch, dass mehr Kalorien ausgeschieden werden und es zu einer Gewichtsabnahme kommt, so Jacob. Ihm zufolge ergaben Untersuchungen mit Dapagliflozin einen Gewichtsverlust von zwei bis drei Kilogramm innerhalb von drei Monaten. Neben Fragen von Sicherheit und Verträglichkeit muss dem Referenten zufolge geprüft werden, ob die Effekte bezüglich der glykämischen Kon-trolle und des Gewichtsverlustes lang anhaltend sind. Zudem müssten weitere Studien zeigen, ob das Wirkprinzip der SGLT2-Hemmer auch bei Typ-1-Diabetikern und bei nicht-diabetischen Patienten mit Adipositas infrage kommt.
Neben dem Einsatz von Medikamenten kommt unter Umständen auch ein adipositas-chirurgischer und metabolischer Eingriff infrage. Vor wenigen Monaten wurden die Indikationen und Kontraindikationen zur metabolischen Chirurgie in einer Leitlinie veröffentlicht. Demnach sind ein Body-Mass-Index (BMI) über 40 kg/m2 beziehungsweise ein BMI über 35 kg/m2 – wenn gleichzeitig Co-Morbiditäten des metabolischen Syndroms vorliegen – eine Indikation dafür. Voraussetzung ist, dass die Patienten bereits konservative Therapien zur Gewichtsreduktion – ohne Erfolg – hinter sich haben. /
