Mehr Lebensqualität für PAH-Patienten

Mehr Lebensqualität für PAH-Patienten

Von Juliane Werther und Karen Nieber

Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) leiden schwer. Bis vor wenigen Jahren half nur die Lungentransplantation. Heute können die meisten Patienten mit Phosphodiesterase-Inhibitoren, Prostanoiden und Endothelin-Rezeptorantagonisten behandelt werden. ET-Antagonisten verlängern nicht nur die Sechs-Minuten-Gehstrecke, sondern bringen auch einen Überlebensvorteil für die Patienten.

Durch seine strategisch wichtige Lage zwischen Blut und glatter Gefäßmuskelzellschicht spielt das Gefäßendothel eine zentrale Rolle bei der Regulation von Gefäßtonus und -wachstum, bei der Thrombozytenaggregation, der Blutgerinnung und der Monozytenadhäsion. Das Gefäßendothel bildet sowohl vasokonstriktorische als auch vasodilatatorische Substanzen und ist maßgeblich an der Aufrechterhaltung des Gleichgewichts beteiligt, das die Proliferation und Migration glatter Gefäßmuskelzellen hemmt.

Das Endothel wirkt nicht nur bei der Abwehr potenziell schädlicher Einflüsse mit, sondern ist diesen Noxen auch selbst ausgesetzt. Bei verschiedenen kardiovaskulären Erkrankungen kommt es zu einem Ungleichgewicht der Regulationsmechanismen. Deshalb spielen Störungen der endothelialen Funktion eine Schlüsselrolle in der Pathogenese vieler kardiovaskulärer Erkrankungen. Sie können aber auch Folge dieser Erkrankungen sein. Neue Therapiemöglichkeiten für kardiovaskuläre Erkrankungen zielen daher direkt oder indirekt auf die Verbesserung oder Wiederherstellung der endothelialen Funktion ab.

Arterielle pulmonale Hypertonie

Unter dem Begriff PAH werden verschiedene Formen eines Lungengefäßhochdrucks zusammengefasst (siehe Kasten), die entweder ohne bekannte Ursache (wie die idiopathische pulmonale arterielle Hypertonie, IPAH) auftreten oder sich im Rahmen einer anderen Erkrankung, zum Beispiel einer Leberzirrhose, Bindegewebserkrankung, HIV-Infektion oder bestimmter angeborener Herzerkrankungen manifestieren. In den letztgenannten Situationen spricht man von einer assoziierten pulmonalen arteriellen Hypertonie (APAH). Die direkte Messung des pulmonal-arteriellen Blutdrucks erfolgt bei einer Herzkatheteruntersuchung mithilfe des Swan-Ganz-Katheters. Eine Alternative ist die indirekte Messung des pulmonal-arteriellen Blutdrucks mithilfe der Echokardiografie. Das Röntgenbild des Thorax kann Hinweise auf eine pulmonale Hypertonie zeigen.

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Pulmonale arterielle Hypertonie (PAH)
- idiopathisch
 -familiär
- assoziiert mit: Bindegewebserkrankungen, angeborenen Herzfehlern, portaler Hypertonie, HIV-Infektion, Medikamenten und Toxinen
- venöse oder kapilläre Veränderungen
- persistierende pulmonale Hypertonie des Neugeborenen

PAH mit Linksherzerkrankung

PAH mit Erkrankung der Atemwege

PAH durch chronisch thrombotische oder embolische Erkrankungen

verschiedene Ursachen

Modifiziert nach Simonneau et al., 2004

Eine PAH liegt vor, wenn der mittlere Blutdruck in der Pulmonalarterie vom Normalwert (unter 20 mmHg) auf mehr als 25 mmHg in Ruhe und 30 mmHg unter Belastung ansteigt. Im Bereich von 30 bis 40 mmHg treten erste klinische Symptome, insbesondere unter Belastung auf. Bei 50 bis 70 mmHg nimmt die Herzauswurfleistung kontinuierlich ab. Die Patienten leiden unter stark eingeschränkter körperlicher Leistungsfähigkeit, Kreislaufstörungen einschließlich Synkopen (Ohnmacht), Angina Pectoris, Raynaud-Syndrom, peripheren Ödemen und Müdigkeit. Der pulmonal-arterielle Blutdruck kann auf über 100 mmHg ansteigen (1).

Die PAH ist eine heterogene Erkrankung, bei der kardiale und/oder pulmonale Erkrankungen sowie primäre pathologische Veränderungen der pulmonalen Gefäße beteiligt sind. Die krankhafte Verengung der Lungenarterien bewirkt eine Druck- und Widerstandserhöhung im Pulmonalkreislauf, den die rechte Herzhälfte durch Mehrarbeit zu überwinden sucht. Typisch für die PAH ist ein eher niedriger systemischer Blutdruck mit betontem zweiten Herzton. Im Verlauf der Erkrankung kommt es zur Gefäßhypertrophie und Proliferation der Lungengefäße (Remodeling), was eine zusätzliche Pumpleistung des rechten Teils des Herzmuskels erfordert. Es entwickelt sich eine Rechtsherzhypertrophie und dann eine -insuffizienz, schließlich kann ein Rechtsherzversagen auftreten.

Zahlreichen Faktoren wird eine pathogenetische Rolle bei der Entstehung der PAH zugeschrieben. Dazu zählen Endothelin, Prostacycline (PGI₂), Stickstoffmonoxid (NO), Serotonin und seine Rezeptoren sowie spannungsabhängige Kaliumkanäle. Während in der Vergangenheit die Vasokonstriktion als zentraler Mechanismus angenommen wurde, geht man heute davon aus, dass das Remodeling der primäre Faktor ist.

In diesem Prozess kommt der Endotheldysfunktion eine Schlüsselfunktion zu. Mediatoren wie Endothelin-1, Angiopoietin-1, Serotonin, NO und PGI₂ sowie Chemokine sind daran beteiligt (2). Die Identifizierung dieser Schlüsselmechanismen hat die Entwicklung spezifischer pharmakologischer Behandlungsstrategien ermöglicht, sodass heute verschiedene symptomatische und spezifische Therapiemaßnahmen zur Verfügung stehen.

Mehrere Therapieoptionen

Die Behandlungsmöglichkeiten von Patienten mit PAH haben sich in den letzten Jahre deutlich verbessert. Neue Therapieleitlinien wurden vom American College of Cardiology (ACC, 2004), der European Society of Cardiology (ESC, 2004) und der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie, der Deutschen Gesellschaft für Pneumologie und der Deutschen Gesellschaft für Pädiatrische Kardiologie (DGK/DGP/DGPK, 2007) veröffentlicht. Die Patienten können ihre körperliche Belastbarkeit und Lebensqualität durch moderates körperliches Training und Atemtraining zusätzlich zur medikamentösen Therapie verbessern. Das Training findet zunächst im Rahmen eines Rehabilitationsprogramms statt.

Die medikamentöse Behandlung der PAH besteht aus symptomatischen und spezifischen Maßnahmen (3). Zu den symptomatischen Therapien gehören die Gabe von Sauerstoff, Diuretika und eventuell Digitalis. Bisher liegen keine kontrollierten Studien vor, die den Nutzen einer chronischen Sauerstofftherapie belegen. Trotzdem wird sie empfohlen, wenn der pO₂ in Ruhe unter 60 mmHg liegt (4). Diuretika sind immer indiziert, da ihre positive Wirkung bei Rechtsherzinsuffizienz eindeutig belegt ist. Patienten mit PAH werden in der Regel antikoaguliert, da dies den Krankheitsverlauf positiv beeinflusst (5). Calciumantagonisten sind nur sinnvoll, wenn die Lungengefäße beim Akuttest auf Vasodilatatoren signifikant reagieren. Nur 10 bis 15 Prozent der Patienten erfüllen diese Kriterien.

Neuere Optionen bieten Phosphodiesterase(PDE)-5-Inhibitoren, Endothelin-Antagonisten und/oder Prostanoid-Analoga. Standardtherapie war bis vor wenigen Jahren die Applikation von Prostanoid-Analoga. Diese führen über eine Erhöhung der cAMP-Konzentration zur Vasodilatation und vermitteln antiproliferative Effekte auf Fibroblasten und glatte Gefäßmuskelzellen. Eine Reihe von Derivaten wurde entwickelt (Epoprostenol, Iloprost, Treprostinil, Beraprost), die außer Beraprost (oral) intravenös, subkutan oder als Aerosol verabreicht werden müssen. Die Therapie ist wirksam, kann aber mit potenziell lebensbedrohlichen Komplikationen verbunden sein (6). In Deutschland ist nur Iloprost-Aerosol erhältlich, das nur für die Behandlung der idiopathischen PAH zugelassen ist.

Heute bekommen die meisten Patienten primär den PDE-5-Hemmer Sildenafil oder den Endothelin-Rezeptorantagonisten Bosentan (Beispiel: Tracleer^®) (6). Die positive Wirkung von Sildenafil wurde in klinischen Studien belegt (7). Es verbessert signifikant die körperliche Belastbarkeit, die hämodynamischen Parameter und den Schweregrad der PAH. Sildenafil ist in der Dosierung dreimal täglich 20 mg zur Behandlung der PAH im Stadium WHO/NYHA III zugelassen (Beispiel: Revatio^®).

Endotheline und ihre Rezeptoren

1985 wurde erstmals eine von den Endothelzellen ausgehende vasokonstriktorische Aktivität beschrieben. Kurze Zeit später gelang es, ein aus 21 Aminosäuren bestehendes Peptid, das Endothelin (ET), aus Endothelzellen der Schweineaorta zu isolieren und zu identifizieren (8).

Bisher sind in humanem Gewebe drei verschiedene Isoformen nachgewiesen: ET-1, -2 und -3. ET-2 und ET-3 unterscheiden sich von ET-1 lediglich in zwei sowie sechs Aminosäuren. ET-1 ist die dominierende Isoform und wird in den Endothelzellen gebildet. Es findet sich weiterhin in Neuronen und Astrozyten im ZNS, Mesangialzellen der Nieren, Endometriumzellen und Hepatozyten. Es wird auch in Sertoli-Zellen des Hodens und Epithelzellen der Brust gebildet (9).

ET-1 ist der stärkste bekannte Vasokonstriktor in vivo. Die Beteiligung an der Bronchokonstriktion sowie Leukozyten-stimulierende und mitogene Effekte wurden ebenfalls nachgewiesen. Es wird vermutet, dass ET-1 proinflammatorische Prozesse auslöst. Dafür spricht die Aggregation von Neutrophilen, die Stimulation der Elastasefreisetzung, die Bildung toxischer Sauerstoffradikale, die Stimulation der Eicosanoid-Synthese in Makrophagen und Monozyten sowie die Freisetzung von Interleukinen und des Plättchen-aktivierenden Faktors. Außerdem steigert es die Proliferation der Gefäße und der Muskelzellen der Atemwege. Diese biologischen Wirkungen zeigen, dass Endothelin ein wichtiger Faktor bei inflammatorischen und proliferativen Prozessen ist (10).

ET-2 wird hauptsächlich im Darm und den Nieren sowie in geringem Umfang in Myokard, Plazenta und Uterus produziert. Eine physiologische Funktion ist bisher nicht geklärt. ET-3 wurde in hohen Konzentrationen im ZNS nachgewiesen. Es wird vermutet, dass es an der Entwicklung und Proliferation von Astrozyten und Neuronen beteiligt ist. Es wurde weiterhin im Gastrointestinaltrakt, in Lunge und Nieren nachgewiesen (11).

Die Endothelinfreisetzung wird durch lokale Mediatoren, vasoaktive Hormone sowie durch physikalisch-chemische Faktoren reguliert. Stimuli sind kardiovaskuläre Stresssignale wie die Neurohormone Noradrenalin und Angiotensin-II, Zytokine, Thrombin oder mechanischer Stress. Endogene Vasodilatatoren wie NO und PGI₂, die ebenfalls von Endothelzellen gebildet werden, hemmen die Freisetzung. Dadurch stellt sich unter physiologischen Bedingungen eine Balance ein (11).

Die hydrophilen Endothelin-Peptide induzieren ihre biologischen Wirkungen nach Kopplung an spezifische G-Protein-gekoppelte Rezeptoren, die nach ihrer unterschiedlichen Sensitivität in ET_A- und ET_B-Rezeptoren klassifiziert werden. ET_A-Rezeptoren werden hauptsächlich an den glatten Muskelzellen der Blutgefäße exprimiert (12, 13) und durch ET-1 aktiviert. ET_B-Rezeptoren finden sich am Endothel und auf Makrophagen sowie auf Epithelzellen (ET_B1) und glatten Muskelzellen der Blutgefäße (ET_B2). Sie werden durch ET-1 und ET-3 aktiviert. Es gibt Hinweise, dass die Stimulation beider Rezeptortypen an der glatten Muskulatur zur Kontraktion führt, während die Aktivierung der ET_B-Rezeptoren am Endothel die Freisetzung von NO und Prostacyclin (PGI₂) induziert und dadurch indirekt die Relaxation der Muskulatur auslöst.

Klinisch sind die über ET_B vermittelten Effekte vermutlich weniger wichtig, da sich unter pathophysiologischen Bedingungen, zum Beispiel bei beginnender PAH, die Rezeptordichte verändert. Es gibt Hinweise, dass die Rezeptoren an den glatten Gefäßmuskelzellen hochreguliert werden, sodass die vasokonstriktorischen Effekte verstärkt werden; gleichzeitig nehmen die endothelialen ET_B-Rezeptoren, die eine Vasodilatation vermitteln, ab.

Spezifische Antagonisten

ET-1 vermittelt akute und chronische Effekte (Tabelle). Für die Entwicklung der PAH sind vor allem die langfristigen Wirkungen von ET-1 entscheidend. Eine rechtzeitige Endothelin-Blockade kann unter Umständen darüber entscheiden, ob Symptome einer PAH reversibel sind und die Progredienz der Erkrankung verlangsamt werden kann.

Seit der Entdeckung der Endotheline und ihrer Rezeptoren wurden zwei Substanzklassen für eine mögliche Therapie entwickelt: die Endothelin-Converting-Enzym (ECE)-Hemmer und die ET-Rezeptorantagonisten. ECE katalysiert die Bildung von ET-1 aus einem Vorläuferprotein (Big-ET-1) (14). Die Hemmung des Enzyms vermindert die Plasmakonzentration von ET. Die derzeit verfügbaren ECE-Hemmer sind sehr unspezifisch und stehen für klinische Studien noch nicht zur Verfügung.

ET-Rezeptorantagonisten sind kompetitive Antagonisten an den ET-Rezeptoren und bieten dadurch die Möglichkeit, die physiologischen Funktionen von Endothelin im Organismus zu unterdrücken (15). Pharmakologisch werden sie hinsichtlich ihrer Rezeptorspezifität in selektive ET_A- und ET_B-Antagonisten sowie gemischte ET_A/ET_B-Antagonisten unterschieden. Es gibt peptidische und nichtpeptidische Substanzen (16).

Der erste peroral bioverfügbare Antagonist war Bosentan, ein nichtpeptidischer ET_A/ET_B-Antagonist (17), der mit Erfolg zur Behandlung der PAH eingesetzt wird. BQ-123, ein selektiver peptidischer ET_A-Antagonist, verlängerte bei Ratten die Überlebenszeit bei chronischer Herzinsuffizienz (18). In weiteren tierexperimentellen Studien wurden positive Wirkungen auf Hämodynamik und Überlebensdauer bei Herzinsuffizienz gezeigt (19).

Durchbruch mit Bosentan

Bosentan (Ro 47-0203) wurde 2002 als Orphan-Drug zur Verbesserung der körperlichen Belastbarkeit und der hämodynamischen Symptome bei PAH-Patienten im WHO/NYHA-Stadium III (EMEA, FDA) und IV (FDA) zugelassen. Die Wirksamkeit wurde in tierexperimentellen Modellen nachgewiesen und in zwei randomisierten multizentrischen placebokontrollierten Doppelblindstudien bei Patienten mit PAH im fortgeschrittenen Stadium geprüft.

Bosentan vermindert im Tierexperiment Entzündungsreaktionen, reduziert die erhöhte Permeabilität pulmonaler Gefäße und schützt vor der Entstehung einer Fibrose. In Ratten mit pulmonaler Hypertonie verringerte sich der pulmonale arterielle Druck sowie die vaskuläre und rechtsventrikuläre Hypertrophie, ohne dass eine systemische Vasodilatation auftrat (20).

Primärer Endpunkt der klinischen Studien war die Veränderung im Sechs-Minuten-Gehtest, ein Standardtest für die körperliche Belastbarkeit. Außerdem wurden die kardiopulmonale Hämodynamik und der Dyspnoe-Index untersucht. In der Studie von Channick und Mitarbeitern (21) erhielten 21 Patienten während der ersten vier Wochen zweimal 62,5 mg/Tag Bosentan. Die Dosis wurde dann für die nächsten acht Wochen verdoppelt. Unter Bosentan verlängerte sich die Gehstrecke um 70 Meter, während sie unter Placebo abnahm. Auch die hämodynamischen Parameter im Lungenkreislauf und das Herzzeitvolumen verbesserten sich.

Die zweite Studie schloss 213 Patienten ein und verfolgte ein ähnliches Protokoll (22). Nach 16 Wochen Behandlung mit Bosentan war auch hier die Gehstrecke länger und der Dyspnoe-Index vermindert. Diese Studie zeigte weiterhin, dass eine Erhöhung der Dosis auf 250 mg/Tag keine weitere Verbesserung bringt (36). Eine weitere Studie bestätigte eine höhere Überlebensrate (23).

Als Nebenwirkungen wurden unter Bosentan Kopfschmerzen, Flush, Beinödeme, Mundtrockenheit, Juckreiz und Palpitationen beobachtet. (24). Relevante Hypotonien kamen bislang nicht vor.

Zu beachten ist die Lebertoxizität. Bei etwa 10 Prozent der Behandelten stiegen die Transaminasenwerte auf über das Dreifache der Norm. Auch erhöhte Bilirubinkonzentrationen wurden gemessen. In seltenen Fällen traten Symptome wie Bauchschmerzen, Fieber, Müdigkeit, grippeartigen Beschwerden oder Ikterus auf. Das Risiko eines Leberschadens erhöhte sich mit zunehmender Dosis und Therapiedauer. Die Lebertoxizität beruht wahrscheinlich darauf, dass Bosentan die Gallensalztransportpumpe in der Leberzelle und den p-Glykoprotein-Transportmechanismus hemmt, sodass es zu zytotoxischer Akkumulation von Gallensalzen kommt (10). Ebenfalls dosisabhängig war ein Absinken der Hämoglobinkonzentration. Bei etwa 3 Prozent der Menschen, die Bosentan länger als zwölf Wochen einnahmen, entwickelte sich eine relevante Anämie. Es gibt weiterhin Hinweise, dass Bosentan zu embryonalen Missbildungen führen kann. Daher sind monatliche Laboruntersuchungen sowie bei Frauen, die schwanger werden können, ein Schwangerschaftstest notwendig.

Seit der Markteinführung wurden mehr als 31.000 Patienten weltweit mit Bosentan behandelt. Es ergab sich bisher kein relevanter Unterschied hinsichtlich Art, Frequenz und Schweregrad der Nebenwirkungen im Vergleich zu den Daten aus klinischen Studien.

Sitaxentan vermutlich überlegen

Eine Alternative zu Bosentan bietet der nichtpeptidische ET_A-selektive Antagonist Sitaxentan (25), der kürzlich von der EMEA zur Therapie der PAH im WHO/NYHA-Stadium III zugelassen und Anfang dieses Jahres auf dem deutschen Markt als Thelin^® eingeführt wurde. Sitaxentan (TBC11251) ist ein potenter und hochselektiver ET_A-Antagonist. Die ET_A-Selektivität beträgt etwa das 6500-Fache im Vergleich zu ET_B. Weitere Vorteile der Substanz sind die hohe orale Bioverfügbarkeit von 70 bis 100 Prozent und die lange Halbwertszeit von 5 bis 7 Stunden, sodass die einmal tägliche Gabe ausreicht.

Die Wirksamkeit wurde in zwei randomisierten, multizentrischen placebokontrollierten Doppelblindstudien nachgewiesen. In STRIDE 1 (Sitaxsentan to Relieve Impaired Exercise 1) wurden 178 PAH-Patienten (WHO/NYHA II bis IV) über zwölf Wochen behandelt, entweder mit 100 oder 300 mg Sitaxentan oder Placebo. Es wurden die hämodynamischen Parameter unter Ergometerbelastung untersucht. Der primäre Endpunkt, die maximale Atemstromstärke (Peakflow), erhöhte sich nur in der 300-mg-Studiengruppe signifikant im Vergleich zu Placebo. Der pulmonale Gefäßwiderstand sank signifikant ab. Auch der Herzindex, ein Parameter für die Herzleistung, verbesserte sich signifikant im Vergleich zu Placebo. Die Sechs-Minuten-Gehstrecke nahm in beiden Verumgruppen im Vergleich zu Placebo nach 12-wöchiger Behandlung zu (26).

In STRIDE 2 (Sitaxsentan to Relieve Impaired Exercise 2) erhielten 245 PAH-Patienten (WHO/NYHA II bis IV) 18 Wochen lang einmal täglich 50 oder 100 mg Sitaxentan oder Placebo. In einem unverblindeten Studienarm erhielten Patienten zweimal täglich 62,5 mg Bosentan. Patienten aus den Verumgruppen konnten bei Studienende eine signifikant längere Strecke im Sechs-Minuten-Gehtest zurücklegen als Patienten unter Placebo. Erhöhte Leberenzymwerte wurden bei 5 und 3 Prozent der Patienten mit Sitaxentan beobachtet, im Vergleich zu 6 Prozent der mit Placebo und 11 Prozent der mit Bosentan behandelten Patienten (27).

Während am Ende der 18-wöchigen STRIDE-2-Studie die Ergebnisse für Sitaxentan und Bosentan vergleichbar waren, scheint sich bei längerfristiger Gabe ein Vorteil für den neueren Wirkstoff abzuzeichnen. In einer unverblindeten Ein-Jahres-Verlängerungsstudie (STRIDE 2X), bei der die Patienten entweder 100 mg Sitaxentan oder 125 mg Bosentan täglich erhielten, verschlechterten sich die klinischen Symptome bei den mit Sitaxentan behandelten Patienten später. Nach einem Jahr lebten mehr Patienten in der Sitaxentan-Gruppe als unter Bosentan (98 versus 79 Prozent). Erhöhte Leberenzymwerte wurden signifikant häufiger bei Einnahme von Bosentan beobachtet (27).

Die geringere Lebertoxizität beruht wahrscheinlich darauf, dass Sitaxentan im Gegensatz zu Bosentan nicht die Gallensalztransportpumpe in der Leberzelle und den p-Glykoprotein-Transportmechanismus hemmt, sodass es zu keiner zytotoxischen Akkumulation der Gallensalze kommt.

Zu den häufigsten Nebenwirkungen unter Sitaxentan gehörten Kopfschmerz, Ödeme, Nausea, Infektion der oberen Atemwege, Schwindelgefühl, Insomnie, Nasopharyngitis und Nasenschleimhautanschwellung. Da Sitaxentan den Stoffwechsel von Warfarin behindert, wird bei gemeinsamer Verabreichung eine reduzierte Dosis von Warfarin benötigt. Darüber hinaus ist eine monatliche Überprüfung der Leberfunktion sowie bei Frauen, die schwanger werden können, ein Schwangerschaftstest erforderlich.

Ambrisentan in den USA verfügbar

Ambrisentan ist ein ET_A-selektiver Antagonist, der zur einmal täglichen peroralen Gabe für PAH-Patienten entwickelt wurde. Im Juni 2007 ließ die FDA das Medikament unter der Bezeichnung Letairis^TM (5 und 10 mg) als Orphan-drug für die Behandlung der PAH (WHO/NYHA II bis III) in den USA zu. Das Prüfungsverfahren in Europa (EMEA) hat begonnen.

Bislang liegen eine Dosisfindungsstudie und zwei Studien der Phase III, ARIES-1 und ARIES-2, zur Bewertung von Sicherheit und Wirksamkeit von Ambrisentan bei Patienten mit PAH vor. An den ARIES-Studien nahmen jeweils 186 Patienten teil. Es wurden Tagesdosen von 5 und 10 mg (ARIES-1) sowie 2,5 und 5 mg (ARIES-2) untersucht. In beiden Studien verbesserte sich die Sechs-Minuten-Gehstrecke signifikant. Eine Zunahme der Gehstrecke fand sich nach vier Behandlungswochen für alle geprüften Dosierungen, wobei eine Dosis-Wirkungs-Beziehung nach zwölf Wochen beobachtet wurde. Auch die Zeit bis zur klinischen Verschlechterung der PAH wurde signifikant verlängert (28, 29, 30).

Ambrisentan war allgemein gut verträglich. Häufigste Nebenwirkung waren Kopfschmerzen. Auch unter diesem ET-Antagonisten waren die Leberwerte erhöht. Allerdings entwickelte kein Patient Serum-Aminotransferase-Konzentrationen, die mehr als das Dreifache der Obergrenze des Normalbereichs betrugen. Ambrisentan ist ein Substrat für das p-Glykoprotein, hat aber keine Auswirkung auf die Aktivität oder Dosierung von Warfarin (28, 30).

Wirksam, aber nicht optimal

Die PAH ist noch immer eine lebensbedrohliche schwere Krankheit, die auch mit modernen Medikamenten nicht geheilt werden kann. Kenntnisse zu den pathophysiologischen Mechanismen der endothelialen Dysfunktion bei Herzinsuffizienz führten zur Entwicklung der ET-Antagonisten. Diese Substanzklasse hat die Therapiemöglichkeiten der PAH erweitert und kann die Beschwerden lindern. Eingesetzt werden gemischte ET_A/ET_B-Antagonisten (Bosentan) und selektive ET_A-Antagonisten (Sitaxentan, Ambrisentan). Bislang ist nicht klar, ob Bosentan oder Sitaxentan ein besseres Nutzen-Risiko-Verhältnis in der Therapie der PAH aufweisen. Vergleichende evidenzbasierte Wirksamkeits- und Verträglichkeitsstudien stehen noch aus.

Für Kombinationstherapien mit mehreren unterschiedlich wirkenden Arzneimitteln (ET-Antagonisten plus Sildenafil oder Prostanoid), die bereits in großem Umfang eingesetzt werden, gibt es einige positive Studien. Diese reichen aber nicht aus, um die Vorteile dieser Strategie eindeutig zu belegen.

Trotz signifikanter Therapieerfolge stellt die Lebertoxizität ein Problem dar. Obwohl bei den selektiven Antagonisten geringer ausgeprägt, sind regelmäßige Kontrolluntersuchungen gefordert. Ebenfalls nicht ausreichend geklärt ist die Embryotoxizität. Deshalb muss eine Schwangerschaft vor und bei der Behandlung mit ET-Antagonisten unbedingt ausgeschlossen werden. Es bleibt abzuwarten, wann weitere ET-Antagonisten mit verbesserter Nutzen-Risiko-Relation auf den Markt kommen. Die Forscher konzentrieren sich dabei nicht nur auf die Behandlung der PAH, sondern vor allem auf die Herzinsuffizienz.

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Juliane Werther studierte Pharmazie am Institut für Pharmazie der Universität Leipzig. Sie absolvierte das Wahlpflichtfach am Lehrstuhl Pharmakologie für Naturwissenschaftler und fertigte eine Belegarbeit zur Wirkung von Endothelin-Rezeptorantagonisten an.

Karen Nieber studierte an der Technischen Hochschule in Magdeburg. Nach dem Diplom arbeitete sie als wissenschaftliche Mitarbeiterin und Themenleiterin am Institut für Wirkstoffforschung der Akademie der Wissenschaften und am Forschungsinstitut für Lungenkrankheiten und Tuberkulose in Berlin (Ost). 1981 wurde sie zum Dr. rer. nat. promoviert und erhielt 1990 die Promotion B zum Dr. sc. nat. für das Fachgebiet »Experimentelle Biomedizin«. Von 1991 bis 1995 war sie wissenschaftliche Angestellte am Pharmakologischen Institut der Universität Freiburg. Sie habilitierte sich 1994 im Fach Pharmakologie und Toxikologie und wurde zur Privatdozentin ernannt. 1995 folgte sie einem Ruf auf den Lehrstuhl Pharmakologie für Naturwissenschaftler am Institut für Pharmazie der Universität Leipzig. Sie ist seit 2002 geschäftsführende Direktorin des Instituts. Zu ihren Arbeitsgebieten zählen Untersuchungen zur protektiven Rolle von Adenosin im ZNS und im Gastrointestinalsystem.

Professor Dr. Karen Nieber

Universität Leipzig

Institut für Pharmazie, Pharmakologie für Naturwissenschaftler

Talstraße 33

04103 Leipzig

nieber(at)uni-leipzig.de

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