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OTC-Bewertungssystem

Evidenzbasiert beraten

21.10.2014
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Von Astrid Alexandra Zahn / In Anbetracht der Bedeutung der Selbstmedikation und der Diskussion um die Beratungsqualität in Apotheken, ist die Implementierung einer wissenschaftsbasierten, transparenten Bewertung von OTC-Arzneimitteln längst überfällig. In der vorliegenden Untersuchung wird ein solches Bewertungssystem mithilfe des Analytischen Hierarchieprozesses (AHP, 1) erstellt und exemplarisch auf die Indikation Erkältungshusten angewendet.

Die Empfehlung für eine Arzneitherapie im Bereich der Selbstmedikation hängt von einer Vielzahl an Determinanten ab, unter anderem von persönlichen Erfahrungen, Rückmeldungen von Kollegen sowie von wirtschaftlichen Faktoren. Selbstverständlich muss im Sinne der evidenzbasierten Pharmazie die Therapieempfehlung immer an die individuellen Bedürfnisse des Patienten angepasst werden (2, 3). Als weiterer Grundpfeiler der evidenzbasierten Pharmazie muss die externe, wissenschaftliche Evidenz der Arzneimittel beachtet werden. Bezogen auf die Selbstmedikation besteht ein hoher Bedarf für ein Bewertungssystem, das auf der Grundlage wissenschaftlicher Daten die Sicherheit und Wirksamkeit der Therapeutika vergleichend einstuft.

 

Bedingt durch die Vielzahl der differen­ten, unterschiedlich zu gewichtenden Kriterien und Evidenzgrade liegt bei der Erstellung eines OTC-Bewertungs­sys­tems ein komplexes Ent­schei­dungs­problem vor. Aufgrund dessen wird der gesamte Prozess durch den AHP, ein Verfahren zur Ent­schei­dungs­­un­ter­stütz­ung beziehungs­weise -findung bei multi­fak­to­ri­el­len Ent­schei­dungs­pro­ble­men, unterstützt (4 bis 12). Das Entschei­dungs­problem wird zunächst in relevante Ein­zel­kom­po­nen­ten zerlegt und auf eine hierarchische Struktur über­tra­gen. Die Zerlegung führt zu einer Reduktion der Komplexität und er­mög­licht ein sys­te­ma­ti­sches Vorgehen zur Entscheidungs­fin­dung. Für die Be­wer­tung von OTC-Arznei­mit­teln nach AHP wird das Verfahren der absoluten Bewertung verwendet (1, 11 bis 15).

 

Abbildung 1 visualisiert beispielhaft die AHP-Grundstruktur für die Indikation produktiver Erkältungshusten. Das Entscheidungsziel auf der obersten Hierarchieebene ist die Auswahl eines geeigneten Arzneimittels zur Behandlung des produktiven Erkältungshustens. Berichte des Bundesverbandes der Arzneimittelhersteller (BAH) zu den umsatzstärksten Indikationsbereichen unterstreichen die Praxisrelevanz der Indikation (16). Ein geeignetes OTC-Arzneimittel impliziert ein rezeptfrei erhältliches, wirksames Arzneimittel mit wenigen Nebenwirkungen. Aus diesen Attributen leiten sich die Kriterien zweiter Ebene ab: Unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) und Wirksamkeit. Auf der untersten Ebene werden die Arzneimittel angeordnet, die zur Zielerreichung infrage kommen. Im Rahmen der vorliegenden Untersuchung werden die chemisch-synthetischen OTC-Arzneimittel Acetylcystein, Ambroxol, Bromhexin, Dextromethorphan, Pentoxyverin sowie die pflanzlichen Cineol, Efeu-, Pelargonium sidoides (Umckaloabo)- und Thymian- und Eibisch-Extrakt untersucht. Die Subkriterien der UAW sowie der Wirksamkeit werden im Zuge der Auswertung der Fachinformationen der Arzneimittel in der aktuellen Überarbeitung sowie durch eine systematische Literaturrecherche determiniert und zwischen Ziel- und Alternativenebene platziert.

PZ-Originalia . . .

In der Rubrik Originalia werden wissen­schaftliche Untersuchungen und Studien veröffentlicht. Eingereichte Beiträge sollten in der Regel den Umfang von vier Druckseiten nicht überschreiten und per E-Mail geschickt werden. Die PZ behält sich vor, eingereichte Manuskripte abzulehnen. Die veröffentlichten Beiträge geben nicht grundsätzlich die Meinung der Redaktion wieder.

 

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Bewertung des Kriteriums UAW

 

Das Kriterium UAW wird auf zweiter Ebene der AHP-Struktur angeordnet. Die UAW werden über Auswertung der Fachinformationen analysiert und gemäß ihrem Charakter auf dritter Ebene in milde, moderate, ernste und lebensbedrohlich bis tödlich verlaufende UAW klassifiziert. Milde UAW werden mit einem höheren Prozentwert versehen (61,3 Prozent) als lebensbedrohlich bis tödlich verlaufende UAW (5,9 Prozent). Diese unterschiedlichen Gewichte (= Prioritäten) werden über einen paarweisen Vergleich von jeweils zwei Subkriterien im Hinblick auf die Bedeutung für das direkt übergeordnete Element erhalten. Bewertungskriterien mit hohen Werten werden präferiert, das heißt milde UAW werden gegenüber lebensbedrohlich bis tödlich verlaufenden UAW bevorzugt. Das Vorgehen des paarweisen Vergleichs wurde bereits beschrieben (1). Die in den Fachinformationen gelisteten UAW werden auf vierter Ebene den Ausprägungen der übergeordneten Ebenen zugeteilt. Zur konkreten Bewertung der Arzneimittel werden diese bezüglich des Auftretens der gelisteten UAW untersucht, miteinander verglichen und bewertet. Im Rahmen der Anwendung der absoluten Bewertung wird zunächst eine Beurteilungsskala mit Ausprägungen (= Intensitäten) erstellt (Tabelle, Seite 48). Als Intensitäten werden die in den Fachinformationen angegebenen Häufigkeitsangaben verwendet: Sehr selten (= 2), selten (= 3), Häufigkeit nicht bekannt (= 4), gelegentlich (= 5), häufig (= 6) und sehr häufig (= 7). Zusätzlich zu den Häufigkeitsangaben wird eine weitere Ausprägung eingeschlossen. Diese Intensität nicht erwähnt (= 1) berücksichtigt den Aspekt, dass bei einer vergleichenden Bewertung teilweise nicht alle gelisteten UAW bei jedem Arzneimittel auftreten. Die Intensitäten werden paarweise miteinander verglichen, sodass auch hier letztlich Gewichte entsprechend der Bedeutung vorliegen. Je nachdem, mit welcher Häufigkeit die gelistete UAW bei dem Arzneimittel auftritt, wird die Häufigkeit beziehungsweise Intensität dem Arzneimittel im Bewertungsprozess direkt zugeordnet. Der Prozess wird systematisch für alle den Therapeutika übergeordneten Subkriterien durchgeführt und über diverse mathematische Schritte ergeben sich Gesamtgewichte der Arzneimittel (11).

Bewertung des Kriteriums Wirksamkeit

 

Neben dem Kriterium UAW wird das Kriterium Wirksamkeit auf zweiter Ebene platziert. Gemäß dem Anspruch der Wissenschaftlichkeit basiert die Erstellung des Bewertungssystems auf einer detaillierten Literaturrecherche nach vorab definierten Ein- und Ausschlusskriterien. Eingeschlossen werden beispielsweise randomisierte, placebokontrollierte Studien sowie Anwendungsbeobachtungen für den Erkältungshusten (inklusive akute Bronchitis). Hingegen werden Studien mit der Zielindikation chronische Atemwegserkrankungen (17 bis 20) oder auch im artifiziell induzierten Hustenmodell ausgeschlossen (21, 22), da die Übertragbarkeit von Daten aus diesen Studien auf die Wirksamkeit beim akuten Erkältungshusten unklar ist (23 bis 25). Entsprechend dem Grundsatz der Beachtung der bestverfügbaren Evidenz wird Evidenzgrad IV herangezogen, wenn keine Evidenz des Grades I bis III vorliegt. Hier erfolgt eine sinnvolle Beschränkung auf aussagekräftige Publikationen. Weiterhin werden deutschsprachige Leitlinien hinzugezogen. Die möglichen Nachweisquellen werden auf dritter Ebene gelistet. Der Stellenwert der einzelnen Evidenzgrade und Leitlinien wird durch eine unterschiedliche Gewichtung ausgedrückt, wonach Evidenzgrad Ia, Ib mit 60,7 Prozent den höchsten Wert erhält. Um den methodischen Hintergrund einer deutschsprachigen Leitlinie auf einen Blick nachvollziehbar zu gestalten, unterscheidet die Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften (AWMF) drei Entwicklungsstufen (26). Diese Entwicklungsstufen S3, S2 und S1 werden auf vierter Ebene angeordnet und einem paarweisen Vergleich unterzogen, wobei S3-Leitlinien als höchste Entwicklungsstufe mit 61,3 Prozent das höchste Gewicht erhalten. Auf vierter Ebene und hinsichtlich der Leitlinien auf fünfter Ebene werden die eingeschlossenen Studien, Publikationen sowie Leitlinien den jeweiligen Evidenzgraden und S-Klassifikationen zugeordnet. Schlussendlich werden auf sechster Ebene die Ergebnisse der Studien sowie ausgesprochene Empfehlungen der Leitlinien platziert. Hinsichtlich des Evidenzgrads IV werden die Empfehlungen der Veröffentlichungen auf fünfter Ebene positioniert. In Bezug auf die Wirksamkeit werden die Therapeutika bezüglich der direkt übergeordneten Ergebnisse der Studien sowie Empfehlungen der Evidenzgrade IV und Leitlinien analysiert. Vergleichbar zur Bewertung der UAW werden die Ergebnisse der Studien und Empfehlungen mit Unterstützung einer Beurteilungsskala untersucht, verglichen und bewertet. Wie in Peters und Zelewski vorgeschlagen, wird auf den Schulnotenbereich Bezug genommen und eine Skala mit den Intensitäten sehr gut (= 1), gut (= 2), befriedigend (= 3), ausreichend (= 4), mangelhaft (= 5) sowie ungenügend (= 6) erstellt (11). Zusätzlich wird die Intensität keine Evidenz (= 7) aufgenommen (Tabelle, Seite 48). Im Anschluss wird den Arzneimitteln in Bezug auf die betrachteten Studienergebnisse/Empfehlungen die zutreffende Intensität der Skala direkt zugewiesen. Durch weitere mathematische Operationen wird für jede Lösungsoption ein Gesamtwert erhalten (11).

 

Die finalen Gesamtgewichte der Arzneimittel werden in eine übersichtliche Darstellung transferiert, die eine schnelle Erfassung der vergleichenden Bewertung erlaubt und die Ergebnisse im praktischen Alltag leicht zugänglich macht. Zur Visualisierung wird eine Darstellung nach dem Ampelschema verwendet. Die Kategorien A (grün), B (gelb) und C (rot) werden mit Zahlenwerten beziehungsweise Intervallen verknüpft, sodass eine Einordnung der Arzneimittel in die einzelnen Katego­rien möglich ist. Gleichzeitig werden die Arzneimittel mit Prozentwerten versehen, sodass der Anwender die Einordnung der Arzneimittel direkt vergleichen kann. Abbildung 2 präsentiert die Ergebnisse für den produktiven/trockenen »Erkältungshusten« in einem solchen Ampelschema.

Tabelle: Siebenstufige Beurteilungsskala zur Bewertung der OTC-Arzneimittel bezüglich der UAW und Wirksamkeit. Im Rahmen der absoluten Bewertung erstellt der Anwender eine Beurteilungsskala mit Intensitäten, die mit Verbalaussagen verknüpft werden. Durch

Numerische Werte der Intensitäten Siebenstufige Beurteilungs­skala UAW Siebenstufige Beurteilungsskala Wirksamkeit Gewichte der Intensitäten (%)
1 Nicht erwähnt Sehr gut 100
2 Sehr selten Gut 82
3 Selten Befriedigend 54,3
4 Häufigkeit nicht bekannt Ausreichend 30,4
5 Gelegentlich Mangelhaft 15,9
6 Häufig Ungenügend 9
7 Sehr häufig Keine Evidenz 6,2

OTC-Bewertungssystem für produktiven Husten

 

UAW: Nach Auswertung der Fachinformationen werden Cineol, Pelargonium sidoides-, Thymian- und Efeu-Extrakt in Kategorie A klassifiziert. Die Einordnung verdeutlicht, dass es sich bei den pflanzlichen Erkältungspräparaten um gut verträgliche Präparate handelt. Die chemisch-synthetischen OTC-Arzneimittel werden in Kategorie B eingeordnet. Im Vergleich schneidet Bromhexin mit einem Score von 62,2 Prozent am besten ab, Acetylcystein mit 41 Prozent am schlechtesten. Gründe für eine solche Abstufung sind unter anderem folgende: Laut der Fachinformation von Acetylcystein tritt eine »Stomatitis« gelegentlich auf, eine »Hämorrhagie« sehr selten, eine »Hypotonie« und »Tachykardie« gelegentlich sowie »Gesichtsödeme« mit einer nicht bekannten Häufigkeit. Für Bromhexin und Ambroxol werden die genannten UAW nicht gelistet, beiden Arzneimitteln wird hier im Bewertungsprozess die Ausprägung nicht erwähnt zugeteilt, was letztlich einen positiven Einfluss auf das Gesamtergebnis hat. In Kategorie C fällt keines der Arzneimittel. Insgesamt bestätigen die Ergebnisse, dass es sich in der Regel bei Arzneimitteln im Bereich der Selbstmedikation um sichere Produkte handelt (27, 28).

 

Wirksamkeit: Gemäß den definierten Ein- und Ausschlusskriterien liegt für Acetylcystein, Ambroxol, Bromhexin, Efeu- und Thymian-Extrakt keine Evidenz für eine Wirksamkeit für den Erkältungshusten vor. Die erzielten negativen Ergebnisse bezüglich der Wirksamkeit von Expektoranzien bestätigen die Aussagen zahlreicher Publikationen (24, 29 bis 34). Auch die eingeschlossenen Publikationen des Evidenzgrades IV bejahen im Großen und Ganzen die Negativ-Ergebnisse (35 bis 37), sodass die Arzneimittel in Kategorie C eingeteilt werden. Zu Cineol wird eine Studie Evidenzgrad Ib (38) und eine Evidenzgrad III (39) zur Auswertung und Aufnahme in die AHP-Struktur eingeschlossen. Nach Einpflegen der Studiendaten in das AHP-Schema wird das Arzneimittel in Kategorie C eingeordnet. Grund hierfür ist, dass die randomisierte, placebokontrollierte Studie mehrheitlich keine Überlegenheit des Cineols gegenüber Placebo zeigte. Statistisch signifikante Ergebnisse lagen einzig zwischen den beiden Behandlungsgruppen für die Endpunkte Bronchitis Sum Score und Hustenfrequenz vor. Ferner lieferte die Studie Evidenzlevel III nur teilweise überzeugende Effekte, zum Beispiel im Hinblick auf eine Besserungsrate des Hustens, des Sputums sowie einer Therapiebeurteilung zur Verträglichkeit und Wirksamkeit aus Sicht des Arztes. Zu Pelargonium sidoides-Extrakt-Tabletten werden zwei Dosisfindungsstudien Evidenzgrad Ib (40, 41) inkludiert. Aber auch hier ermöglichen die erzielten Resultate keine zuverlässigen Aussagen zur Wirksamkeit, sodass die Tabletten mit 7,4 Prozent in Kategorie C eingeteilt werden. Positiver schneiden Pelargonium sidoides-Extrakt-Tropfen ab: Die Recherche führt zum Einschluss von fünf Studien Evidenzgrad Ib (42 bis 46) sowie einer Evidenzgrad III (47). Neben der Tatsache, dass zahlenmäßig mehr Studien im Vergleich zu den Tabletten eingeschlossen werden, überzeugen die Ergebnisse. Hervorzuheben ist unter anderem eine hohe Remissionsrate des Sputums (44, 47), der Rasselgeräusche, der Brustschmerzen beim Husten sowie der Atemnot (44 bis 47) oder auch eine hohe Zufriedenheitsrate der Patienten (42 bis 46). Pelargonium sidoides-Extrakt-Tropfen werden mit einem Score von 18 Prozent in Kategorie B eingeordnet. In Bezug auf die Wirksamkeit des Extraktes bestehen offensichtlich Unterschiede zwischen der Darreichungsform Tropfen und Tabletten. Dieses Ergebnis wurde ebenfalls in einem kürzlich publizierten Cochrane Review beschrieben. Hier wird aber auch darauf hingewiesen, dass die geringere Wirksamkeit der Tablettenform aufgrund der geringen Studienzahl nicht eindeutig belegt werden kann (48).

Das OTC-Bewertungssystem für trockenen Husten

 

UAW: Nach Auswertung der Fachinformationen erhält man sowohl für Ei­bischwurzel- als auch Efeu-Extrakt eine Zuweisung zu Kategorie A, was die gute Verträglichkeit der Arzneimittel untermauert. Sowohl Dextromethorphan als auch Pentoxyverin werden in Kategorie B eingeteilt. Der Grund für die schlechtere Kategorisierung im Vergleich zu den pflanzlichen Arzneimitteln ist unter anderem, dass bei beiden Wirkstoffen als Nebenwirkungen »Somnolenz«, »Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit« auftreten können oder auch die Gefahr der »Überdosierung« mit einem entsprechenden Beschwerdebild besteht. Wie auch für den produktiven Husten fällt keines der untersuchten Arzneimittel in Kategorie C.

 

Wirksamkeit: Für Dextromethorphan wird eine Studie unter Evidenzgrad Ia (49) und eine unter Evidenzgrad Ib (25) gelistet. Trotz dieses Einschlusses wird Dextromethorphan in Kategorie C eingestuft. Grund ist, dass in beiden Studien bis auf sehr wenige Ausnahmen zu bestimmten Messzeitpunkten keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen dem Wirkstoff und Placebo erzielt wurden und daher keine zuverlässigen Aussagen zur Wirksamkeit der Substanz getroffen werden können. Zu Eibischwurzel-Extrakt kann eine Studie unter Evidenzgrad III (50) eingeordnet werden, was widerspiegelt, dass lediglich eine Studie (mit Evidenzgrad III) eingeschlossen werden kann und die ermittelten Ergebnisse nicht als durchgehend positiv eingestuft werden können. Für Pentoxyverin sowie Efeu-Extrakt liegen keine Belege für eine Wirksamkeit vor, sodass eine Einstufung in Kategorie C vorgenommen wird. Ein Ergebnis, das auch die berücksichtigten Publikationen des Evidenzgrades IV bestätigen (35 bis 37).

Danksagung

Die vorliegende Untersuchung ist Teil einer Dissertation, die 2012 an der Philipps-Universität Marburg, Institut für Pharmakologie und Klinische Pharmazie, unter Betreuung von Professor Dr. Carsten Culmsee und Professor Dr. Hartmut Morck aufgenommen wurde. Für die Unterstützung danke ich den Betreuern sowie Dr. Alexander Ravati. Die Dissertation wird durch die Dr. August und Dr. Anni Lesmüller-Stiftung gefördert. Ferner erfolgten Zuschüsse durch die Apotheker-Stiftung Nordrhein.

Fazit

 

Für die Entwicklung eines OTC-Bewertungssystems liefert die Arbeit erstmals ein Verfahren, das unter Anwendung des AHP eine vergleichende Einordnung der verfügbaren Arzneimittel für ein ausgewähltes Indikationsgebiet ermöglicht und dem Apotheker eine wissenschaftlich fundierte Orientierungs- und Entscheidungshilfe präsentiert. Solch ein Bewertungssystem kann und muss fortlaufend aktuelle wissenschaftliche Erkenntnisse einbeziehen, was dank AHP und seiner Flexibilität jederzeit möglich ist. Angesichts der Bedeutung der Selbstmedikation und des Fehlens eines wissenschaftlichen Bewertungssystems soll das System durch Anwendung an weiteren Indikationsgebieten validiert und eventuell durch Hinzunahme weiterer Kriterien optimiert werden. Denkbar wäre eine Qualitätsbewertung der Evidenz nach Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation (GRADE) und die Aufnahme von Experten-/Patientenpräferenzen.

 

Die Analyse der UAW lässt erkennen, dass es sich bei den Arzneimitteln vorwiegend um sichere, gut verträgliche Produkte handelt. Es muss aber darauf hingewiesen werden, dass die Sicherheit nicht allein aus dem Bewertungssystem abgeleitet werden kann, da bei einer Therapieempfehlung weitere patientenindividuelle Parameter zu beachten sind, beispielsweise eine bestehende Medikation, (Vor-)Erkrankungen, Alter, Dosierung sowie der Einnahmezeitraum. Auch muss auch aufgeführt werden, dass immer wieder Berichte zu Sicherheitsbedenken zu eruieren sind, die (noch) nicht vollständig aus den Fachinformationen hervorgehen. So wurden zum Beispiel schwere Leberschäden in Zusammenhang mit der Einnahme von Pelargonium sidoides-Extrakten gestellt (51 bis 53) oder paradoxe respiratorische Arzneimittelwirkungen mit der Einnahme von Acetylcystein (54). Weiterhin sind Berichte zu Überempfindlichkeitsreaktionen unter Ambroxol/Bromhexin und damit einhergehend eine Neuüberprüfung der Nutzen-Schaden-Bilanz durch die Europäische Arzneimittelbehörde EMA aufzuführen (55, 56). Die Ergebnisse zeigen auch, dass zur Wirksamkeit lediglich spärliche bis gar keine Evidenzen vorliegen. Mit Blick auf die Bedeutung der Selbstmedikation insbesondere im Bereich zur Behandlung von Erkältungskrankheiten ist dieser Status quo nicht akzeptabel.

 

Die Ergebnisse des vorliegenden Bewertungsverfahrens stellen einen Auftrag, aber auch eine Chance für alle Beteiligten im Gesundheitswesen dar: Die pharmazeutischen Unternehmen sind angehalten, die Wirksamkeit der OTC-Arzneimittel in qualitativ hochwertigen Studien mit ausreichenden Patientenzahlen, validen (patientenrelevanten) Endpunkten und einer umfassenden Ergebnisdokumentation für die jeweilige Indikation vorzulegen, um im vergleichenden Bewertungsverfahren zu bestehen. Ein solches Engagement wird das Profil der pharmazeutischen Unternehmen im Bereich der Selbstmedikation positiv beeinflussen, nicht nur aus Perspektive des Apothekers, sondern auch aus Sicht des Patienten.

 

Die Selbstmedikation eröffnet dem Apotheker die Gelegenheit, eine konsequente Mitverantwortung innerhalb der Arzneimitteltherapie zu übernehmen und seine Position als fachkompetenter Ansprechpartner für den Patienten und die anderen Teilnehmer des Gesundheitssystems zu stärken. Hier kann er auf wissenschaftlicher Basis durch OTC-Bewertungssysteme unterstützt werden. /

 

Literatur bei Verfasserin

Kontakt

Astrid Alexandra Zahn

Institut für Pharmakologie und Klinische Pharmazie

Philipps-Universität Marburg

Karl-von-Frisch-Straße 1

35032 Marburg

E-Mail: zahnas(at)staff.uni-marburg.de

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