Kribbeln in den Beinen |
 | 17.10.2017 09:29 Uhr |
Von Bettina Wick-Urban / Quälendes Kribbeln in den Beinen, das häufig den Schlaf raubt, oder eine quälende Unruhe, die sich nur durch Bewegung bessert: Betroffene mit diesen Symptomen, die oft gar nicht im Zusammenhang gesehen werden, haben oft einen langen Leidensweg hinter sich, bis ein Arzt die richtige Diagnose Restless Legs Syndrom stellt.
Das Restless Legs Syndrom (RLS) ist gekennzeichnet durch ein unangenehmes, kribbeliges und manchmal auch schmerzhaftes ziehendes Unruhegefühl in den Beinen, seltener auch in den Armen. Das Unruhegefühl macht es den Patienten unmöglich, ruhig zu sitzen oder zu liegen. Die Symptome bessern sich vorübergehend durch Aktivität, zum Beispiel beim Aufstehen und Umhergehen.
Ruhig sitzen: für RLS-Patienten eine Qual
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Charakteristisch ist, dass die Beschwerden vor allem in Ruhephasen auftreten, wenn die Betroffenen im Kino oder Theater, bei Autofahrten oder Flugreisen ruhig sitzen. Zudem verstärken sich die Beschwerden gegen Abend und nachts. Das Ein- und Durchschlafen wird behindert, was wiederum die Leistungsfähigkeit tagsüber vermindert. Bei schweren RLS-Formen kommt es häufig im Schlaf zu unwillkürlichen Muskelzuckungen (periodische Beinbewegungen), von denen die Patienten aufwachen. Danach können sie nur schwer wieder einschlafen.
RLS ist eine der häufigsten neurologischen Erkrankungen; circa 3 bis 10 Prozent der Bevölkerung sind betroffen (1). Von diesen leiden 2 bis 3 Prozent an einer schweren behandlungsbedürftigen Form (2). Bei Frauen tritt RLS fast doppelt so häufig auf wie bei Männern. Die Erkrankung verläuft chronisch-progedient. In der Regel treten die Symptome nach dem 30. Lebensjahr auf, oft zunächst in Schüben mit längeren beschwerdefreien Intervallen. Die Beschwerden nehmen mit fortschreitendem Alter zu und werden meist zwischen dem 50. und 60. Lebensjahr behandlungsbedürftig. Auch bei 2 bis 4 Prozent der Kinder und Jugendlichen wird RLS festgestellt, aber oft zunächst als Wachstumsschmerzen oder ADHS fehldiagnostiziert (3).
Ursachen unbekannt
Es werden zwei Formen der ruhelosen Beine unterschieden: die primäre oder idiopathische und die sekundäre Form.
Beim primären RLS ist der Pathomechanismus weitgehend unbekannt. Aufgrund des Ansprechens auf Dopamin-Antagonisten oder Opioide wird eine Störung des dopaminergen beziehungsweise endorphinergen Neurotransmittersystems vermutet. Verstärkt werden die Beschwerden durch verminderte oder entleerte Eisenspeicher im Gehirn. Eisen ist an der Bildung des Enzyms Tyrosinhydroxylase beteiligt, das im Gehirn für die Synthese von Dopamin benötigt wird. Weiterhin wird eine Übererregbarkeit spinaler Bahnen des nozizeptiven Systems und der peripheren Nerven vermutet und damit verbunden eine erhöhte Schmerzempfindlichkeit, die wiederum mit ziehenden Schmerzen verbunden sein kann (4).
| Wirkstoffklasse | Arzneistoffe |
|---|---|
| Neuroleptika | Clozapin, Haloperidol, Olanzapin, Quetiapin, Risperidon |
| Antidepressiva | Lithium, Mianserin, Mirtazapin |
| Serotonin- Wiederaufnahmehemmer | Citalopram, Fluoxetin, Paroxetin, Sertralin |
| Sonstige | Cimetidin, Flunarizin, Interferon alfa, Koffein, L-Thyroxin, Metoclopramid, Estrogene, Saccharin, Simvastatin |
RLS kann vererbt werden. Sind Eltern oder Geschwister erkrankt, steigt das Risiko. Etwa 50 Prozent der RLS-Patienten haben eine positive Familienanamnese. Untersuchungen haben gezeigt, dass bestimmte Varianten in sechs verschiedenen Genen das Risiko für die Erkrankung erhöhen. Welche Rolle die Gene im Zusammenhang mit RLS genau spielen, ist jedoch noch nicht geklärt (5). Bei der familiären Form können Symptome bereits vor dem 30. Lebensjahr auftreten, bei 10 bis 20 Prozent der Patienten bereits im Kindes- und Jugendalter.
Weiterhin ist das RLS mit Schwangerschaft sowie mit einigen Erkrankungen assoziiert, wobei bislang nicht klar ist, ob es eine Folge (sekundäres RLS) oder Ursache ist (4):
Auch bestimmte Arzneimittel können die Beschwerden hervorrufen oder verstärken, zum Beispiel bestimmte Psychopharmaka, aber auch Metoclopramid oder Estrogene (6; Tabelle).
Sorgfältige Anamnese wichtig
Die Diagnose des RLS wird klinisch aufgrund der Symptombeschreibung des Patienten nach einer sorgfältigen Anamnese gestellt. Dabei müssen fünf diagnostische Kriterien vorliegen (7, 8):
Weitere Untersuchungen können zum Ausschluss anderer Erkrankungen erfolgen (Kasten) (4).
Der Schweregrad des RLS kann mithilfe der validierten International RLS Severity Skala (IRLS), gemessen werden, die 40 Punkte umfasst. Von einer milden Form spricht man bei einem Wert zwischen 1 und 10. Ein mittelgradiges Syndrom liegt bei einem Wert zwischen 11 und 20 vor. Patienten mit schweren beziehungsweise sehr schweren Beschwerden weisen Werte von 21 bis 30 beziehungsweise 31 bis 40 auf (9). Die Skala wird vor allem in klinischen Studien eingesetzt.
Ameisenlaufen oder doch RLS? Missempfindungen wie Kribbeln, Stechen oder Ziehen gehören zum Beschwerdebild der ruhelosen Beine.
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Ein RLS beeinträchtigt das Sozialleben und die Lebensqualität der Patienten erheblich. Viele Erkrankte finden keinen ausreichenden Schlaf und sind tagsüber so müde, dass sie ihr alltägliches Leben nur mit Mühe bewältigen können. Sie verlieren ihre Leistungsfähigkeit, sind erschöpft, niedergedrückt und antriebslos. Das Bedürfnis, gerade abends herumzulaufen, macht gemeinsame Aktivitäten mit Familie und Freunden wie Kino-, Konzert- oder Theaterbesuche oder ein gemütliches Zusammensitzen schwierig.
Zuerst ohne Medikamente
Bevor Medikamente zum Einsatz kommen, sollten vor allem bei leichteren Beschwerden nicht-medikamentöse Maßnahmen versucht werden (4). Zu deren Wirksamkeit gibt es jedoch keine kontrollierten Studien. Der Patient sollte selbst ausprobieren, was seine Beschwerden lindert.
Manchen Patienten hilft ein Verzicht auf Genussmittel wie Alkohol, Coffein und Nikotin am Abend, da diese den Schlaf stören können. Auch regelmäßige Schlafenszeiten fördern die Schlafhygiene. Regelmäßige körperliche Aktivität wie Abendspaziergänge, Radfahren, Gymnastik und Dehnübungen können die Beschwerden lindern. Dies gilt auch für Entspannungstechniken und kognitives Verhaltenstraining. Dabei reagieren die Patienten auf Übungen mit Bewegung wie Tai Chi oder Qi Gong positiver als auf Techniken ohne Bewegung wie Autogenes Training. Je nach individuellen Empfinden mildern kühlende Güsse, Massagen mit Franzbranntwein oder wärmende Bäder die Beschwerden.
Weiterhin sollten Arzt und Apotheker die Medikamente des Patienten überprüfen, ob diese möglicherweise ein RLS auslösen oder verstärken können (Tabelle). Eisenmangel könnte eine mögliche Ursache bei Beschwerden in der Schwangerschaft oder bei Zöliakie sein. Dann sollte dieser zunächst korrigiert werden. Anzustreben ist ein Ferritin-Wert von mehr als 50 µg pro Liter entweder durch orale oder schneller durch intravenöse Eisensubstitution.
Therapiestandard: L-Dopa und Dopamin-Agonisten
L-Dopa oder Dopamin- Agonisten sollte der Patient vor dem Zubettgehen oder eine bis drei Stunden vorher einnehmen.
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Beim primären RLS kommen in erster Linie Arzneimittel mit Wirkung auf das dopaminerge System zum Einsatz. Für die Behandlung im Kindes- und Jugendalter gibt es bislang noch keine zugelassenen Therapien.
Patienten mit mildem oder intermittierendem idiopathischen RLS (IRLS-Wert weniger als 15) sowie sekundärem RLS infolge dialysepflichtiger Niereninsuffizienz können mit L-Dopa in Kombination mit Benserazid (Beispiel: Restex®) behandelt werden, wenn sie ihre Beschwerden sonst nicht tolerieren können. Es gibt aber keine klinischen Studien mit dieser Patientengruppe (4). Der Patient sollte die Tabletten eine Stunde vor dem Zubettgehen einnehmen, am besten mit etwas Nahrung, zum Beispiel Gebäck oder Zwieback, sowie mit ausreichend Flüssigkeit, am besten einem Glas Wasser (10).
Eine Tagesdosis von 200 bis 300 mg L-Dopa sollte nicht überschritten werden, da sonst ein höheres Risiko für Augmentation besteht, eine spezifische Nebenwirkung der dopaminergen Substanzen bei RLS. Als Augmentation wird die paradoxe Verschlechterung der Symptome bezeichnet, zum Beispiel ein früheres Auftreten der Beschwerden im Tagesverlauf oder deren Wiedereinsetzen in den frühen Morgenstunden, eine erhöhte Intensität oder Ausbreitung der Symptome auf vorher nicht betroffene Gliedmaßen.
Vorteil von L-Dopa gegenüber Dopamin-Agonisten: Es muss nicht einschleichend dosiert werden und hat weniger Nebenwirkungen. Nachteilig sind die kürzere Wirkdauer aufgrund der Halbwertszeit von nur einer bis zwei Stunden und ein höheres Augmentationsrisiko.
In einer systematischen Analyse der Cochrane-Gesellschaft wurde die Wirksamkeit von L-Dopa im Vergleich zu Placebo nachgewiesen. Im direkten Vergleich mit den Dopamin-Agonisten Cabergolin und Pramipexol war L-Dopa im Allgemeinen weniger effektiv bei der Therapie des mittelgradigen bis schweren RLS (10, 11).
In Schwangerschaft und Stillzeit sind sowohl L-Dopa und als auch die Dopamin-Agonisten kontraindiziert. Die teratogene Wirkung der Arzneistoffe beim Menschen ist nicht hinreichend untersucht. In Tierversuchen gab es jedoch bei allen Substanzen ab bestimmten Dosierungen Hinweise auf eine embryotoxische Wirkung. Frauen im gebärfähigen Alter sollten daher sicher verhüten und im Fall einer Schwangerschaft die dopaminerge Therapie nach Anweisung ihres Arztes ausschleichen. Aufgrund der Prolaktin- und damit die Milchbildung hemmenden Wirkung der dopaminergen Arzneistoffe sollten stillende Frauen diese nicht anwenden oder abstillen.
Für den peripheren Decarboxylase-Hemmer Benserazid gibt es aus Tierversuchen Hinweise auf degenerative Skelettveränderungen bei heranwachsenden Tieren. Ob er in die Muttermilch übergeht, ist nicht bekannt.
Oxycodon passiert die Plazenta und geht in die Muttermilch über. Ein Risiko für das Kind ist nicht ausgeschlossen. Eine Einnahme in der Schwangerschaft wird nur empfohlen, wenn der Nutzen für die Mutter das Risiko für das Kind überwiegt. Während einer Behandlung mit Oxycodon/Naloxon sollte das Stillen unterbrochen oder abgestillt werden (10).
Die Non-Ergot-Dopamin-Agonisten Pramipexol (Sifrol®), Ropinirol (Adartrel®) und Rotigotin (Neupro®) sind nur für die Therapie des mittelgradig bis schwer ausgeprägten idiopathischen RLS (IRLS größer oder gleich 15) zugelassen. Alle drei Substanzen haben in klinischen Studien ihre Wirksamkeit bis zu sechs Monaten gezeigt. Für Rotigotin wurde auch die Langzeitwirksamkeit über fünf Jahre gezeigt (12).
Der Apotheker sollte darauf achten, dass Pramipexol wie in der Fachinformation beschrieben einschleichend dosiert wird. Ein Ausschleichen ist nicht erforderlich, wenn die Dosierung wie bei RLS üblich unter 0,54 mg Base (0,75 mg Salz) liegt. Der Patient sollte Pramipexol zwei bis drei Stunden vor dem Schlafengehen zu oder unabhängig von den Mahlzeiten einnehmen (10).
Auch Ropinirol ist einschleichend zu dosieren, um die niedrigste Dosis zu finden, die eine zufriedenstellende Wirkung bei möglichst geringen Nebenwirkungen erzielt. Es wird auch schrittweise abgesetzt. Im Allgemeinen wird die Einnahme kurz vor dem Zubettgehen empfohlen, sie ist jedoch auch bis zu drei Stunden vorher möglich. Empfindliche Patienten können die Tabletten mit einer Mahlzeit einnehmen, um die gastrointestinale Verträglichkeit zu verbessern. Jedoch kann eine fettreiche Mahlzeit die Resorption von Ropinirol um bis zu 25 Prozent vermindern und auch verzögern.
Darüber hinaus sollten die Patienten wissen, dass eine Änderung der Rauchgewohnheiten eine Dosisanpassung erfordern kann, da Stoffe im Zigarettenrauch das Cytochrom-P450-Isoenzym CYP1A2 induzieren, über das Ropinirol teilweise abgebaut wird. Eine Dosisanpassung kann auch bei Frauen erforderlich sein, die während der Behandlung mit Ropinirol eine Hormontherapie beginnen oder beenden (10).
Der dritte Non-Ergot-Dopamin-Agonist, Rotigotin, ist als Matrixpflaster im Handel.. Auch hier sollten Beginn und Ende der Therapie ein- und ausschleichend erfolgen (10).
Häufig auftretende Nebenwirkungen von Dopamin-Agonisten sind Übelkeit, Erbrechen, Kopfschmerzen, Schwindel, orthostatische Hypotonie, übermäßige Schläfrigkeit und Müdigkeit. Die Kombination mit Alkohol oder die Einnahme weiterer sedierender Arzneimittel ist zu vermeiden (4, 10).
Selten können sogenannte Impulskontrollstörungen auftreten wie Spielsucht, gesteigerte Libido, Hypersexualität, zwanghaftes Geldausgeben oder Einkaufen sowie Essattacken und zwanghaftes Essen. Wie bei L-Dopa kann die Therapie mit Dopamin-Agonisten zur Augmentation führen. Diese tritt häufig erst nach einer Therapiedauer von mehr als einem Jahr auf. Die Augmentationsrate in der Rotigotin-Langzeitstudie betrug 13 Prozent. Höhere Dosierungen als die bei RLS zugelassenen sollten vermieden werden, da dies die Augmentationsrate erhöhen kann (4, 10).
In zweiter Linie: Oxycodon
Das Opioid Oxycodon in Kombination mit dem Opioid-Antagonisten Naloxon (Beispiel: Targin®) ist in einer retardierten Form zugelassen zur Behandlung von Patienten mit schwerem bis sehr schwerem RLS, wenn eine dopaminerge Therapie nicht erfolgreich war. In einer zwölfwöchigen Studie verbesserte die zweimal tägliche Gabe Symptomatik und Schlafqualität klinisch relevant und statistisch signifikant im Vergleich zu Placebo. Die häufigsten Nebenwirkungen in der Studie waren Kopfschmerzen, übermäßige Schläfrigkeit, Obstipation, Übelkeit, übermäßiges Schwitzen und Ermüdung (13-15).
Klinische Erfahrungen in der Langzeitbehandlung von RLS über zwölf Monate liegen nicht vor. Ebenso fehlen bislang Studien, die die Wirksamkeit von Oxycodon im Vergleich mit Dopamin-Agonisten untersuchen.
Bettina Wick-Urban studierte Pharmazie an der Albert-Ludwigs-Universität in Freiburg. Nach ihrer Promotion 1996 in Basel und Freiburg mit einer Arbeit über experimentelle Krebstherapien arbeitete sie bis 1998 als Referentin bei der Arzneimittelinformationsstelle der ABDA. Danach wechselte sie in die pharmazeutische Industrie und war von 1999 bis 2004 in der klinischen Forschung tätig, davon zwei Jahre in USA. Seit 2004 ist die Autorin in verschiedenen Positionen im Marketing und in der medizinisch-wissenschaftlichen Information beschäftigt. Mitte 2006 schloss sie ein Journalismus-Studium ab.
E-Mail: wickurban@web.de
Die Retardtabletten können entweder zu den Mahlzeiten oder unabhängig davon mit ausreichend Flüssigkeit eingenommen werden. Wichtig: Oxycodon wird über CYP3A4 abgebaut. Hemmstoffe oder Induktoren von CYP3A4 können die Plasmakonzentration von Oxycodon erhöhen oder senken. Die Dosen von Oxycodon müssen unter Umständen angepasst werden. Die gleichzeitige Einnahme von Alkohol ist aufgrund eines erhöhten Nebenwirkungsrisikos zu vermeiden (10).
Bei der längerfristigen Einnahme von Opioiden kann es zu einer Toleranzentwicklung oder Abhängigkeit vom Wirkstoff kommen. Kontraindiziert ist Oxycodon/Naloxon bei Patienten mit schwerer Atemdepression, Cor pulmonale, COPD oder Asthma. Auch Patienten mit mittlerer bis schwerer Leberfunktionsstörung sollten die Kombination nicht erhalten (10).
Wenn Patienten unzureichend auf die zugelassenen Arzneimittel ansprechen, kann bei schwerem RLS eine Behandlung mit Antikonvulsiva wie Gabapentin und Pregabalin versucht werden. Dies gilt vor allem, wenn die Patienten gleichzeitig an einer Polyneuropathie leiden. Der Dopamin-Agonist Cabergolin ist zum Abstillen und bei Hyperprolaktinämie, aber nicht für RLS-Patienten zugelassen. In klinischen Studien war Cabergolin wirksam bei RLS; aufgrund von schwerwiegenden kardialen Nebenwirkungen wird die Anwendung aber nicht empfohlen. Kurz bis mittellang wirksame Benzodiazepine werden in Einzelfällen bei Insomnie in Kombinationstherapien kurzzeitig eingesetzt (4, 12).
Wenig Forschungsaktivität
Derzeit befinden sich wenige neue Arzneistoffe zur Behandlung des RLS in der klinischen Erprobung. In einer frühen Phase der klinischen Entwicklung befindet sich ein Cannabidiol/Tetrahydrocannabinol-Kaugummi (MedChew-RL) mit kontrollierter Freisetzung. Ergebnisse zur Wirksamkeit und Verträglichkeit liegen noch nicht vor (17).
Gabapentin-enacarbil, das in USA und Japan, aber nicht in Europa für die Behandlung von mittelgradigem bis schwerem RLS zugelassen ist, wird derzeit bei jugendlichen Patienten klinisch untersucht. Mit Ergebnissen ist erst in einigen Jahren zu rechnen (18, 19). Gabapentin-enacarbil, ein Prodrug von Gabapentin mit verzögerter Freisetzung, wird nach der Resorption rasch zu Gabapentin metabolisiert und im Vergleich zu diesem im Gastrointestinaltrakt besser absorbiert. Dadurch ist nur eine einmalige abendliche Gabe von 600 mg erforderlich. Ein Ein- und Ausschleichen der Therapie ist nicht notwendig. Der Wirkmechanismus bei RLS ist noch nicht vollständig verstanden. Vermutet wird eine Modulation der Calciumkanäle in den Synapsen im Zentralnervensystem, die auch an der Ausschüttung von Dopamin beteiligt sind.
In klinischen Studien verminderte Gabapentin-enacarbil hochsignifikant die RLS-Symptome. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Schläfrigkeit und Schwindel. Als Prodrug von Gabapentin können jedoch schwerwiegende Nebenwirkungen wie suizidale Gedanken oder Verhalten nicht ausgeschlossen werden, ebenso wie das DRESS-Syndrom (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms), eine schwere allergische Arzneimittelreaktion mit Fieber, Hautausschlag, geschwollenen Lymphknoten und ausgeprägter Eosinophilie (10).
In der klinischen Entwicklung befindet sich ferner eine transdermale Formulierung von Ropinirol. Eine Phase-II-Studie in Japan zeigte eine gute Wirksamkeit und Verträglichkeit (20). Eine größere Studie ist geplant. /
Literatur
